La toxicologie est une discipline scientifique qui étudie les effets néfastes d'une source — molécule, radiation, nanomatériaux, etc. — sur des organismes ou des systèmes biologiques. Elle est à l'interface entre plusieurs disciplines — chimie, physiopathologie, pharmacocinétique, pharmacologie, médecine, etc. —, la toxicologie s'applique à un toxique ou une association comme un produit fini qui contient plusieurs constituants.

Elle s'intéresse :

à l'étiologie (origine) des toxiques et des intoxications ; aux propriétés physiques et chimiques des toxiques ; aux circonstances de contact avec l'organisme et au devenir du toxique dans l'organisme (administration, distribution, métabolisme, élimination) ; aux effets néfastes sur un organisme ou un groupe d'organismes ou sur l'environnement (écotoxicologie) et à leurs mécanismes ; à la détection des toxiques (moyen, qualité, quantité) ; aux moyens pour combattre les toxiques (voies d'élimination, antidotes, traitement) ; aux méthodes de prévention, au diagnostic, au pronostic, à la surveillance médicale, etc.

Étymologie : du grec, poison et traité ou science.

Origines de la toxicologie

Une lecture de certaines peintures rupestres préhistoriques indique qu'elles auraient été réalisées dans des états de transe. Des hallucinogènes pourraient être à l'origine de ces états.

Papyrus Ebers.

Le papyrus d'El-Lahoun datant du règne de Amenemhat II et de son successeur immédiat listent des préparations contraceptives sous forme de comprimé vaginal à base de gomme d'acacia, de lait tourné, d'excrément de crocodile et de natron mélangés à des fibres végétales et du miel. Les recherches modernes ont montré que l'acacia avait une activité spermicide.

Le papyrus Ebers, datant d'environ 3 500 ans, aborde la toxicologie, par exemple l'étiologie des désordres mentaux pouvant être attribuée aux poisons dans un chapitre du papyrus appelé le « Livre des cœurs ». Ce papyrus décrit aussi des méthodes de contraception.

Buste de Pythagore, jardins de la Villa Borghese à Rome, Mini.fb.

Un texte hébreu relate que Moïse connaissait le danger de la préparation des aliments dans des vases de cuivre. Des missionnaires d'Orient rapportèrent des traités concernant les poisons et les contre-poisons depuis la plus haute antiquité.

Des sillons retrouvés sur des armes comme des flèches provenant des temps préhistoriques laissent supposer l'usage d'armes empoisonnées. Les flèches empoisonnées sont mentionnées dans la mythologie grecque. Elles ont été utilisées par les celtes, les gaulois et leurs envahisseurs barbares.

Pythagore, un auteur présocratique, recommandait de s'abstenir des fèves.

Hippocrate de Cos.

C'est le Grec Hippocrate qui a observé le premier que selon la dose et le mode d'administration, une substance passe du remède au poison et inversement. Le principe de la dose a été ensuite repris par Paracelse, un médecin suisse du XV siècle.

Le Grec Nicandre de Colophon avait listé des toxiques, leurs actions et des contre-poisons.

Mithridate VI, roi du Pont.

Mithridate VI, roi du Pont, serait parvenu à supporter des poisons en absorbant des doses journalières infimes, il aurait aussi fabriqué un antidote qui porte son nom.

Les Grecs et les Romains connaissaient les dangers du plomb, la phrase « L'eau transportée dans les tuyaux en terre est plus saine que celle acheminée dans le plomb » est octroyée à Vitruve, un architecte romain.

Tuyaux de plomb romains retirés du Rhône en France.

Dans l'Ancien Testament, la consommation excessive de vin est condamnée.

Intoxications humaines

Shennong, un empereur chinois qui a vécu il y a environ 5 000 ans et qui a découvert les herbes médicinales, serait mort d'une overdose toxique.

Grande ciguë et ciguë vireuse. D Ch. Vibert, Précis de Toxicologie clinique & médico-légale, 2 éd., Baillière & fils, 1907.

Socrate est condamné à mort par ingestion d'une solution à base de ciguë.

La mort de Socrate, Jacques-Louis David.

Les troupes de Xénophon près de la mer Noire, trouvèrent des ruches et ceux qui consommèrent le miel eurent des vomissements, des problèmes au cerveau et furent purgés. Pline l'Ancien mentionne plusieurs miels empoisonnés, il cite un miel qui provoque la folie et qui peut induire la mort, la fleur de rhododendron pourrait en être responsable.

Intoxications de la faune

Homère connaissait les propriétés fongicides du soufre et le décrivait « comme éloignant la vermine ».

Homère.

L'arsenic, selon Pline l'Ancien, est recommandé comme insecticide, il a ensuite été utilisé comme raticide.

Premier cours de toxicologie en France

J.B. Caventou.

Une ordonnance royale du 7 janvier 1834 autorise la création d'un cours de toxicologie. Le 19 octobre 1834, Joseph-Bienaimé Caventou en est le titulaire.

Éléments clés de la toxicologie

La « tête de mort » : symbole des produits toxiques.

Certains produits présentent une toxicité dose-dépendante et n'apparaissant qu'au-delà d'un certain seuil (pouvant varier selon l'âge et des susceptibilités génétiques ou individuelles). Dans ce cas, comme l'avait décrit Hippocrate, la dose fait le poison. Une accumulation d'un toxique dans l'organisme est possible, la toxicité apparaît lorsque plusieurs doses ont été cumulées (poison cumulatif comme le mercure, le plomb ou le benzène). Pour certains toxiques, on suspecte ou on a démontré des effets aux faibles doses (perturbateurs endocriniens par exemple), la toxicité est même parfois plus importante aux faibles doses qu'à des doses plus fortes. Une courbe de dose-réponse peut être soit monotone (uniquement ascendante ou descendante) soit non-monotone (en forme de U ou U inversé).

La toxicité d'un produit varie avec le moment de l'exposition : embryogenèse, puberté, etc. Il peut exister un délai entre l'exposition et l'apparition de l'effet toxique, par exemple lorsqu'il y a une exposition pendant la grossesse puis apparition des effets toxiques au niveau de la descendance et chez la mère (le cas du diéthylstilbestrol). Il existe dans certains cas des effets qui se transmettent d'une génération à l'autre nommés effets transgénérationnels. La toxicité d'un produit dépend aussi de la durée de l'exposition (aiguë, subaiguë ou chronique).

Les organes cibles dépendent du toxique. Un produit pourra affecter préférentiellement un ou plusieurs organes : cœur, poumons, foie, rein, gonades… Les neurotoxiques affectent le système nerveux. Le terme neurotoxique ne signifie pas que le produit atteint uniquement un organe, d'autres cibles dans l'organisme sont possibles.

L'étiologie des intoxications est variée. Une intoxication peut survenir lors d'un surdosage, d'accidents, de suicide, d'empoisonnement, d'envenimation, d'expositions professionnelles, domestiques, alimentaires, environnementales, médicamenteuses, par des drogues, etc. Les causes d'intoxications (aiguës, subaiguës ou chroniques) sont parfois difficiles à cerner, notamment dans le cas d'association de plusieurs toxiques.

Amanite phalloïde, Grondin.

Baies et feuilles de belladone.

Les toxiques ont différentes origines, lorsqu'ils proviennent d'un organisme vivant, ils sont dénommés toxines : animaux (venin de la vipère aspic, par exemple), végétaux (empoisonnement par la Belladone ou Atropa belladonna, par exemple), champignons (amanite phalloïde, mycotoxine par exemple), bactéries (endotoxine et exotoxine), chimie synthétique ou semi-synthétique (certains médicaments ou certaines drogues par exemple), nanomatériaux (nanoparticules d'argent, de fer, d'aluminium, de dioxyde de titane ou de de cérium par exemple), rayonnements électromagnétiques (ultraviolets par exemple), minéraux (arsenic, mercure par exemple), etc.

Il existe différentes voies d'exposition— ingestion, inhalation, passage percutané, etc. — dans un même contexte, elle varie avec l'âge, par exemple les enfants sont plus susceptibles de porter à la bouche des objets contenant des toxiques. L'exposition aux faibles doses est parfois difficile à évaluer. Certaines sous-populations sont plus exposées par exemple par leur métier ou leur environnement. Des biais ou erreurs d'évaluation de l'exposition pourraient expliquer certaines discordances entre les données des études épidémiologiques et toxicologiques.

L'étude des toxiques se fait à partir de données humaines provenant des suicides, d'accidents, de surdosage, d'envenimation, d'empoisonnement, d'expositions par le travail, l'alimentation, l'environnement, les médicaments, les drogues, etc. La toxicologie s'appuie sur l'expérimentation animale qui pose des problèmes éthiques, l'extrapolation à l'humain n'est pas toujours évidente. Elle utilise aussi des méthodes in vitro qui ne peuvent pas répondre comme le ferait un organisme réel et des modèles mathématiques et bio-informatiques qui permettent d'approcher certaines situations. Elle s'intéresse aux études épidémiologiques et cliniques, aux données de pharmacovigilance, réglementaires et bibliographiques. Dans sa partie règlementaire, la toxicologie étudie et analyse expérimentalement la toxicité des produits avant leur commercialisation.

Toxicologie médicale et hospitalière

L'intoxication est un processus dynamique, elle relève souvent d'une procédure d'urgence, elle mobilise le clinicien dans une démarche d'évaluation et de soins. Celui-ci doit associer plusieurs approches :

diagnostique ;

analytique incluant l'interprétation des résultats des analyses biologiques ;

thérapeutique : réanimation, traitement symptomatique, antidote, élimination du toxique.

Le clinicien interagit avec le biologiste médical (réalisation des analyses biologiques) et le toxicologue hospitalier.

Le toxicologue peut s'appuyer sur des références bibliographiques, des bases de données (médecine d'urgence ou centre antipoison par exemple), des fiches de sécurité fournies par les fabricants de produits chimiques, produites par divers organismes (Institut national de l'environnement industriel et des risques (INERIS) ou Institut national de recherche et de sécurité (INRS) par exemple). D'autres ressources sont possibles comme des livres qui abordent la toxicologie d'urgence, la toxicologie clinique, etc.

Centres antipoison

Les centres antipoison (CAP) sont des centres d'information sur les risques toxiques de tous les produits médicamenteux, industriels et naturels. Ils ont un rôle d'information auprès des professionnels de santé et du public, assurent la diffusion de brochures et apportent une aide par téléphone au diagnostic, à la prise en charge et au traitement des intoxications. Ils participent activement à la Toxicovigilance. Certains centres font en plus de la recherche et des analyses spécifiques.

La toxicologie en France

Le plan national santé-environnement (PNSE) depuis 2004 a contribué au développement de la Toxicologie en France. Des projets de recherche sont consacrés à la toxicologie (Toxalim), le plan écophyto essaye de réduire et sécuriser l'utilisation des produits phytosanitaires, des programmes ont été consacrés aux perturbateurs endocriniens, aux nanoparticules, au chlordécone, etc. Des expertises collectives ont été réalisées comme « Reproduction et environnement » en 2011 ou « Pesticides : effets sur la santé » en 2013 par l'INSERM, ainsi qu'un ouvrage de synthèse dans le cadre de différents programmes comme Toxicologie nucléaire environnementale ou Envirhom. Il existe aussi une mission interministérielle nommée MILDECA chargée de la lutte contre les drogues et les conduites addictives.

Logo du grenelle de l'environnement, ministère de l'Écologie et du Développement durable.

À la suite des demandes du Grenelle de l'environnement (2007), un pôle national applicatif en toxicologie et écotoxicologie a été lancé début 2009 à l'INERIS. Organisé autour du partenariat entre l'INERIS, l'université de technologie de Compiègne (UTC), l'université de Picardie Jules-Verne, et l'Institut polytechnique LaSalle Beauvais, ce pôle s'appuie notamment sur le réseau scientifique ANTIOPES (CEA, Inserm, CRITT-chimie-PACA, INRA, université de Marseille, université de Paris VII et l'université de Metz) et doit permettre le développement de méthodes prédictives ou d'outils prédictifs. Ce réseau essaye de répondre aux exigences du règlement européen REACH.

Une surveillance des milieux aquatiques permettant de mesurer la toxicité des substances chimiques est assurée par le consortium AQUAREF qui regroupe plusieurs organismes dont l'INERIS.

L'INERIS a établi des partenariats avec le CEA pour les nanoproduits, l'ONEMA pour la pollution chimique de l'eau ou l'EDF pour la surveillance du milieu écologique.

Voies d'administration

Des atteintes toxiques de l'embryon et du fœtus sont possibles par passage placentaire ou atteinte du placenta. Différentes voies d'administration sont envisageables chez les individus : orale, oculaire, parentérale, pulmonaire, percutanée, vaginale, rectale, allaitement, etc. Certaines voies sont plus spécifiques ou plus probables à un certain âge de la vie postnatale comme l'allaitement chez le nouveau-né.

Intoxication par voie orale

Schéma du système digestif humain.

Cette voie est la plus fréquente lors des intoxications. Une absorption du toxique est nécessaire pour que celui-ci passe dans l'organisme.

Sites d'absorption du toxique et temps de transit

La cavité buccale est propice à l'absorption mais est peu impliquée dans les intoxications. Le transit est rapide dans l'œsophage (de l'ordre des secondes) bien qu'il puisse être ralenti par l'adhésion des formes solides sur la paroi (position couchée, faible volume de liquide, nombre d'unités avalées).

L'estomac n'est pas le lieu de l'absorption du toxique sauf exception, c'est l'endroit où se désintègrent ou se dissolvent les formes solides et les produits, la durée de la vidange gastrique (de 30 minutes à plusieurs heures) est variable. Le toxique doit franchir le pylore pour arriver dans l'intestin. L'ouverture du pylore est rythmique et son passage est un élément déterminant de la vitesse d'absorption des produits.

L'absorption se fait majoritairement dans l'intestin grêle avec un temps de transit moyen de 4-5 heures. Elle est favorisée lorsque les molécules sont solubilisées par un flux sanguin élevé, par la surface de l'épithélium, les sécrétions biliaire et pancréatique. Des enzymes du métabolisme et des transporteurs sont présents au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle, les transporteurs facilitent ou empêchent l'absorption intestinale des produits de façon sélective.

Une zone de stagnation est possible à la jonction entre l'iléon et le colon dont la durée est de 2 à 20 heures. Le côlon est aussi une zone d'absorption, la durée de transit est d'une dizaine d'heures à plusieurs jours.

Certains métabolites des toxiques formés dans le foie sont éliminés par voie biliaire et se retrouve dans le duodénum, ils subissent le cycle entéro-hépatique. Ces métabolites subissent ensuite une réabsorption intestinale.

Facteurs qui modulent l'absorption

D'après.

Influences de l'estomac et du pylore sur la vitesse d'absorption

L'alimentation et des spasmes du pylore (provoqués par de fortes doses de barbituriques par exemple) ralentissent la vidange gastrique. L'ouverture du pylore est sous l'influence de pathologies, des accélérateurs (médicaments par exemple) ou des ralentisseurs (alimentation, médicaments par exemple) de la vidange gastrique et de la posture de l'individu (accélération en position verticale). La formation d'agrégats quand il y a ingestion d'une quantité importante d'un toxique solide ou de précipité pour certains principes actifs augmente le temps de stagnation dans l'estomac.

Motilité intestinale

La perturbation de la motilité intestinale a des répercussions sur l'absorption intestinale, une diminution de la motilité intestinale ralentit l'absorption mais augmente les quantités absorbées car les produits restent plus longtemps en contact avec les sites d'absorption. L'hypotension, l'hypothermie, l'activité anticholinergique de certains toxiques diminuent la motilité intestinale.

Saturation

Si les transporteurs intestinaux favorisant l'absorption sont saturés dans le cas de doses trop élevées, les molécules ne sont plus absorbées et restent alors plus longtemps dans l'intestin. Si le métabolisme au niveau du foie est saturé, la formation des métabolites sera diminuée et donc leur cycle entéro-hépatique aussi.

Propriétés des molécules

Les caractères physico-chimiques des molécules modulent l'absorption intestinale. La taille, l'hydrophilie et le degré d'ionisation (passage uniquement de la forme non ionisée) des molécules sont des facteurs limitants. Certaines molécules comme des protéines par leur haut poids moléculaire et leur dégradation dans le milieu gastro-intestinal ne seront pas absorbées.

Association (produits, aliments)

Les associations produit-alimentation ou de plusieurs produits peuvent limiter ou augmenter l'absorption d'un ou plusieurs toxiques. Ces phénomènes peuvent être liés à des réactions chimiques locales ou aux propriétés physico-chimiques du produit. Le calcium provenant de l'alimentation forme un complexe insoluble avec la tétracycline et empêche l'absorption de cet antibiotique. Ces phénomènes sont aussi observés lorsque certains aliments comme les jus d'agrumes notamment le jus de pamplemousse modifient la vidange gastrique, le temps de transit intestinal, la dissolution du médicament ou l'activation/inhibition des enzymes du métabolisme intestinal et des transporteurs intestinaux.

Intoxication par inhalation

Appareil respiratoire.

Les particules, les aérosols, les fumées, les vapeurs s'engouffrent dans l'arbre pulmonaire. Il existe trois zones de dépôt dans l'appareil respiratoire : les régions naso-pharyngée, trachéobronchiale et alvéolaire. Le dépôt des particules se fait par différents mécanismes : la sédimentation (grosses particules), l'impaction au niveau des bifurcations bronchiques et la diffusion. L'endroit du dépôt dépend surtout de la taille des particules, les particules fines se déposent dans le poumon profond contrairement aux particules plus grosses. D'autres paramètres peuvent intervenir comme la porosité. Des particules poreuses de grande taille pourront atteindre le poumon profond à cause de leur faible densité. Le dépôt des particules est sujet à des variations intra- et interindividuelles, la capacité respiratoire et des pathologies telles que l'asthme sont des facteurs de variation.

L'élimination dans les voies aériennes supérieures est rapide (24 heures) et est assurée par la clairance mucociliaire : mucus et battements des cils. Le mucus est ensuite dégluti, transférant certains polluants vers le système digestif.

Au niveau alvéolaire, l'élimination est assurée par la phagocytose des macrophages pour les particules pas trop grosses et est plus lente (plusieurs mois), il peut y avoir une accumulation s'il existe une surcharge. Les propriétés physico-chimiques (solubilité par exemple) des particules vont déterminer leur persistance dans l'arbre bronchique et les interactions avec les composés du liquide broncho-alvéolaire, une phagocytose sera parfois possible par les cellules épithéliales ainsi qu'une translocation vers des organes secondaires.

Pour les molécules, l'élimination du poumon se fait par une diffusion active ou passive vers le réseau de capillaires sanguins puis passage vers la circulation systémique. Il existe aussi au niveau pulmonaire des enzymes de métabolisation qui permettent une élimination de la molécule mère du poumon.

Intoxication par voie cutanée

Schéma anatomique de la peau.

La peau et plus encore les muqueuses sont une porte d'entrée pour certains toxiques.

Pour une absorption transcutanée, le produit appliqué sur la peau doit franchir la couche cornée. Le produit diffuse ensuite à travers les autres couches de la peau. Les sites d'action des produits se situent au niveau de l'épiderme et du derme. L'activité du produit au niveau local peut être obtenue après métabolisation.

La couche cornée fonctionne comme une barrière et un réservoir, elle libère pendant plusieurs heures les produits appliqués à la surface de la peau avec une phase de latence. Les molécules passent cette couche majoritairement par la voie intercellulaire, il existe d'autres voies de passage (transcellulaire, folliculaire).

La diffusion passive du produit à travers la peau se fait selon la loi de Fick. Elle dépend de la surface d'application, de la concentration et des caractères physicochimiques — hydrophilie/lipophilie, charge électrique, etc. — du produit.

L'excipient a un rôle important, il prolonge le contact du principe actif avec la couche cornée et favorise sa pénétration, il doit aussi permettre la diffusion dans les autres couches de la peau.

L'élimination du produit de la peau se fait par passage dans la circulation sanguine principalement au niveau du derme. Une exfoliation en surface du produit et de ses métabolites est aussi possible..

Variations de l'absorption avec l'âge

Chez le prématuré, l'absorption est plus importante car la couche cornée est plus mince. Chez l'enfant, le risque d'intoxication est accru car le rapport surface/poids est augmenté par rapport à l'adulte. Chez la personne âgée, l'hydratation de la peau est plus faible et donc l'absorption des molécules hydrophiles est diminuée.

La peau : un facteur influençant l'absorption

La composition de la couche cornée et la densité des annexes pilosébacées sont variables selon les régions, certaines régions sont donc plus perméables que d'autres.

Des lésions de la peau augmentent l'absorption. Ces modifications sont dues à des pathologies, des agents chimiques ou physiques, etc. Dans la nécrose épidermique toxique, l'absence de l'épiderme augmente le passage transcutané des topiques. L'hydratation, la vasodilatation et la chaleur observées au cours de l'occlusion favorisent ce passage. L'occlusion augmente aussi l'effet réservoir.

Effets allergiques et toxiques

Les effets secondaires sont surtout situés au niveau local. Des irritations, de l'urticaire, de l'eczéma, des allergies peuvent par exemple être observés lors d'exposition à des toxiques. Des accidents allergiques systémiques comme l'urticaire généralisé et le choc anaphylactique sont rares et indépendants de la dose. Des effets toxiques systémiques (neurologiques, digestifs par exemple) qui dépendent de la dose sont aussi possibles, différents produits ne doivent pas être utilisés comme l'acide borique ou le camphre en particulier chez l'enfant.

Les mécaniciens et les garagistes, exposés par exemple aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) des pneus, peuvent mieux se protéger en utilisant des gants.

Passage placentaire

D'après.

Fœtus in utero.

Pendant la grossesse, les toxiques ont la possibilité d'atteindre l'embryon ou le fœtus. Le passage à travers le placenta est bidirectionnel, les toxiques présents dans le compartiment fœtal peuvent rejoindre le compartiment maternel.

Différentes voies de passage existent. La diffusion passive dépendante du gradient de concentration augmente avec le déroulement de la grossesse car l'épaisseur du placenta diminue. Un passage non dépendant du gradient de concentration se fait grâce à des transporteurs d'efflux ou d'influx qui limitent ou favorisent respectivement le passage des molécules vers le compartiment fœtal. L'endocytose est une voie de passage pour les immunoglobulines (anticorps, molécules du complexe majeur d'histocompatibilité...).

Une métabolisation du toxique est possible au niveau du placenta, ce dernier contient des enzymes de métabolisation. Si cette dernière est complète, ce sont uniquement les métabolites qui pourront être présents au niveau du compartiment fœtal. Les molécules qui ont un poids moléculaire élevé ne pourront pas franchir le placenta, la plupart des molécules ont la capacité de passer le placenta.

Risques liés à une exposition in utero

Risques malformatifs

Ce risque est maximal lorsque l'exposition a lieu pendant la période de l'embryogenèse (deux premiers mois). Au cours de cette période, les organes se forment (organogenèse). Certains systèmes (S.N.C., appareil reproducteur par exemple) continuent à se mettre en place après cette période. Certaines malformations ne sont pas viables.

Risque « fœtotoxique »

Ce risque correspond surtout à une atteinte fonctionnelle des organes ou à un retard de croissance intra-utérin. Les effets toxiques sur le fœtus peuvent induire la mort in utero, modifier le fonctionnement d'un organe pendant la vie utérine (atteinte du rein avec des antihypertenseurs comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion) ou avoir des répercussions plus tardivement après la naissance (développement de cancer de l'appareil reproducteur après une exposition in utero au diéthylstilbestrol).

Risque néonatal

Le fœtus a été en contact avec des toxiques in utero. Des risques existent juste après la naissance soit parce qu'il y a eu un arrêt de l'exposition (sevrage) soit parce que le toxique persiste chez le nouveau-né (imprégnation). Dans certains cas, l'imprégnation se poursuit par le sevrage.

Imprégnation

L'exposition a lieu avant ou jusqu'à l'accouchement. Le toxique persiste plusieurs jours chez le nouveau-né parce que la demi-vie d'élimination du toxique est longue et les systèmes d'élimination sont immatures. Les effets observés correspondent à des effets pharmacologiques et toxiques.

Sevrage

L'arrêt de l'exposition se fait juste avant ou au moment de l'accouchement. Les effets observés sont ceux qui apparaissent chez l'adulte lors de l'arrêt de certaines molécules (syndrome de sevrage) qui induisent une dépendance (opiacés par exemple).

Moyens de mesure de la toxicologie

On cherche à mesurer et quantifier, pour une dose donnée ou une gradation de dose, la nature et les effets des intoxications (quelles que soient leur origine).

On s'intéresse surtout à deux paramètres :

la gravité des effets : cumulatifs ou non, « dose-dépendants » ou non, réversibles ou non, mortels ou non, etc. ;

le temps d'apparition des effets (après une exposition aiguë ou chronique, pendant l'embryogenèse, la puberté, à l'âge adulte, etc.).

L'intoxication peut dépendre d'effet de seuil, on définit par exemple un seuil quand on n'observe pas d'effet toxique en dessous d'une certaine dose administrée. Le toxicologue se réfère à de nombreuses références qui sont des seuils, des normes, des doses tolérables ou admissibles, etc. Ces références correspondent aux Valeurs Toxicologiques de Référence ou V.T.R., certaines sont avec seuil et d'autres sans seuil.

La mesure de la toxicité d'un produit (ou d'un mélange) peut se faire en « équivalent-toxique». L'équivalent toxique exprime la toxicité d'un composé par rapport au produit de référence le plus toxique. Un facteur d'équivalence toxique est attribué au composé.

Notions de dose

Il existe de nombreuses doses de référence, par exemple :

la dose journalière admissible (DJA) ou dose journalière tolérable (DJT) (pour les résidus de pesticides ou d'autres molécules comme le bisphénol A) ;

la dose journalière recommandée (DJR) ;

la dose hebdomadaire tolérable (DHT) ou dose hebdomadaire tolérable provisoire (DHTP), notion appliquée aux métaux lourds ;

la « dose limite annuelle » (DLA) (pour les radionucléides) ;

la dose virtuellement sûre (DVS) ;

la dose tumorigène 0,05 (DT0,05) ou dose (souvent exprimée en mg/kg par jour) qui induit une augmentation de 5 % de l'incidence des tumeurs ou de la mortalité liée aux tumeurs ;

la NOAEL (no observed adverse effect level) ou dose sans effet toxique observable : dose la plus élevée pour laquelle aucun effet toxique est observé. Cette référence est calculée lors des études pré-cliniques pour la mise sur le marché d'un médicament par exemple. Elle permet le calcul de la dose pour la première exposition chez l'humain ;

la LOAEL (lowest observed adverse effect level) (équivalents français : DMEIO (dose minimale ayant un effet indésirable observé), DMENO (dose minimale pour laquelle un effet nocif a été observé)) : dose d'exposition la plus basse, dans une expérience, produisant un effet néfaste observé ;

la dose létale médiane (DL50) est la dose qui provoque 50 % de mortalité dans un groupe d'animaux définis avec des conditions expérimentales précises. La DL50 est un indicateur quantitatif de la toxicité d'un produit, plus elle est faible, plus le produit est toxique. Elle permet de comparer la toxicité des produits si les conditions expérimentales sont identiques (même voie d'administration par exemple). Elle est par exemple de l'ordre du nanogramme (ng) pour la toxine botulique chez la souris par voie parentérale et de l'ordre du milligramme (mg) pour la strychnine dans les mêmes conditions.

Il existe aussi des doses de référence chez l'humain : la dose minimale mortelle pour la strychnine est de 30 à 120 mg chez l'adulte par voie orale et de 15 mg chez l'enfant ; on peut définir aussi des doses toxiques qui sont à comparer aux doses thérapeutiques lorsqu'il s'agit d'un médicament. Idéalement, la dose toxique doit être supérieure à la dose thérapeutique, ce qui n'est pas le cas de la morphine par exemple.

Limites de cette approche

La définition d'une valeur seuil à court terme n'est pas suffisante. Par exemple, le chlorure de vinyle provoque une hépatotoxicité à forte dose et induit des cancers à faible dose après une longue latence. Certains mécanismes doivent être pris en compte lors d'une exposition à faible dose pendant longtemps comme la bioaccumulation.

Ces seuils sont calculés pour des toxiques pris individuellement, et non pour un cocktail de molécules. Ces dernières peuvent agir avec des effets antagonistes ou additifs ou de potentialisation/synergie à l'intérieur du cocktail.

De plus, il existe aussi des niveaux de sensibilité liés au patrimoine génétique, à l'état général de santé, à l'histoire immunitaire, et également à l'âge ou au moment de l'intoxication (certains produits auront une action toxique sur le têtard mais pas chez la grenouille).

Le toxicologue doit tenir compte des paramètres pharmacocinétiques et des interactions métaboliques très complexes.

Importance de la mesure de l'exposition (individuelle et collective)

C'est notamment le domaine de la biosurveillance.

L'exposition à un ou plusieurs toxiques se mesure par :

l'étude de symptômes ;

des analyses qualitatives et/ou quantitatives de présence de toxiques (marqueurs d'exposition) dans un milieu biologique (sang, urine par exemple), corrélées avec les symptômes d'une intoxication ;

l'analyse de biomarqueurs, la créatinémie est utilisée comme biomarqueur de la filtration glomérulaire rénale pour les toxiques affectant le rein par exemple, mais son intérêt est discuté ;

la traçabilité des expositions professionnelles, notamment dans les contextes d'exposition aux rayonnements ionisants et/ou « d’utilisation de substances et préparations, et de mise en œuvre de process, susceptibles d’être à l’origine d’altérations graves de la santé des utilisateurs, s’agissant en particulier des agents et procédés cancérogènes, mutagènes ou reprotoxiques (CMR) ».

Ces données peuvent servir à proposer des modèles toxicologiques, y compris pour les reconstitutions rétrospectives de dose (« modèle inverse »).

La mesure de l'exposition à un produit — par exemple phtalate, PCB, radiation, etc. — est importante pour évaluer la toxicité d'un produit, mais elle est plus délicate qu'il n'y parait :

l'exposition est estimée par la mesure (chimie analytique) d'un toxique (mercure total par exemple) dans un milieu biologique mais sa forme (spéciation) n'est pas toujours prise en compte ;

le plus souvent, on évalue l'exposition par la mesure du produit ou des métabolites dans le sang ou l'urine (respectivement plombémie et plomburie pour le plomb dans le sang et l'urine par exemple), or une partie des toxiques peut avoir été excrétée par les poumons (éthanol par exemple) ou les fèces, ou être stockée dans l'os (plomb par exemple) pour être éventuellement libérée plus tard ;

les molécules de dégradation et les métabolites peuvent être nombreux ou encore inconnus de la science (pour des molécules chimiques synthétiques récentes par exemple), leur détection est alors difficile ;

les marqueurs d'exposition permettent l'identification du toxique et l'évaluation de son niveau d'exposition. Le problème est que certains marqueurs sont communs à plusieurs toxiques, dans ce cas ils ne permettent pas l'identification du toxique avec certitude. Les signes cliniques et les biomarqueurs constituent alors une aide pour l'identification du toxique. Il existe des valeurs de références (concentrations plasmatiques par exemple) pour certains toxiques. La comparaison de la concentration du toxique obtenue chez le patient par rapport à des valeurs de référence dans le même milieu biologique peut permettre l'estimation de la gravité de l'intoxication : sévère, grave, mortelle, etc. Si le moment de l'intoxication est inconnu, cette estimation est souvent difficile.

La toxicologie est complexe car elle dépend de nombreux facteurs liés au toxique, à l'exposition et à sa victime :

nature du toxique (ou des toxiques) et de ses effets ;

moment d'exposition : in utero… ;

voie d'administration : orale, inhalation, passage percutané ou oculaire, etc. ;

individus et sous-populations exposées : des sous-groupes métaboliques (enfants, personnes âgées, femmes enceintes, femmes ménopausées, etc.) métabolisent différemment certaines substances, des sous-groupes génétiques : genre, troubles génétiques sanguins ou immunologiques, métaboliseurs lents ou rapides, etc., des sous-groupes nutritionnels : déficits alimentaires, alcooliques, fumeurs, etc., des sous-groupes « patients fonctionnels » (maladies modifiant la toxicocinétique des xénobiotiques), des sous-groupes « patients autres pathologies » : obèses, diabétiques, etc.

des sous-groupes métaboliques (enfants, personnes âgées, femmes enceintes, femmes ménopausées, etc.) métabolisent différemment certaines substances,

des sous-groupes génétiques : genre, troubles génétiques sanguins ou immunologiques, métaboliseurs lents ou rapides, etc.,

des sous-groupes nutritionnels : déficits alimentaires, alcooliques, fumeurs, etc.,

des sous-groupes « patients fonctionnels » (maladies modifiant la toxicocinétique des xénobiotiques),

des sous-groupes « patients autres pathologies » : obèses, diabétiques, etc.

C'est pour protéger ces sous-groupes que des facteurs d’incertitudes par défauts sont souvent utilisés lors des calculs des valeurs toxicologiques de référence.

En réalité, tout individu, même en parfaite santé appartient à un sous-groupe sensible au moins à un moment de sa vie : in utero, jeune enfant, personne âgée, etc.

Un exemple de sous-groupe sensible à des risques particuliers pour l'exposition à certains toxiques.

Les albinos sont plus sensibles aux UV.

Toxicologie des mélanges

Le mélange (binaire ou multi-composants) de différentes substances peut modifier leur toxicité de plusieurs manières :

effet toxique additif : quand la toxicité d'un mélange est égale à celle prédite par l’addition de la toxicité de chaque composante du mélange ;

effet toxique supra-additif (synergie ou potentialisation) : quand la toxicité induite par le mélange est plus élevée que la somme de celles qui seraient induites par chaque composant du mélange, un composant (ou plusieurs) augmente la toxicité d'un autre produit (ou de plusieurs autres) ;

effet toxique infra-additif ou antagoniste : quand le mélange est moins toxique que l'addition de la toxicité de tous ses composants, un composant (ou plusieurs) diminue la toxicité d'un autre produit (ou plusieurs autres).

Inventaire des toxiques

Symbole du système général harmonisé de classification et d'étiquetage des produits chimiques indiquant un produit chimique toxique.

C'est un travail lent et difficile pour plusieurs raisons :

le nombre des toxiques est élevé, la chimie et les nanotechnologies produisent de nombreux produits, les produits commercialisés sont en augmentation. Le nombre de produits diffusés dans la biosphère et retrouvés dans la chaîne alimentaire a augmenté depuis deux siècles ;

le contexte mondialisé ne permet pas aujourd'hui de tracer toutes les molécules.

Dans l'Union européenne, le règlement européen REACH impose aux industriels une évaluation des impacts sanitaires des produits les plus utilisés qu'ils fabriquent.

À titre d'exemple, l'INRS a analysé de nombreux produits chimiques pour leurs aspects cancérogènes, mutagènes ou reprotoxiques (CMR).

Typologie ou classification des intoxications

Intoxications alimentaires

Ergot du seigle Claviceps purpurea, Dominique Jacquin.

Intoxication par les champignons : amanite phalloïde, ergotisme (champignon qui infecte le seigle et d'autres céréales), etc. ;

Intoxication par les algues : ciguatera (contamination de la chair des poissons par une microalgue présente dans les récifs coralliens)… ;

Intoxications par les mycotoxines : moisissures, aflatoxine, ochratoxine A, etc. ;

Intoxications par des animaux : poisson fugu (tétrodotoxine présente dans certains organes comme le foie), additifs dans la nourriture d'élevage, etc. ;

Intoxications par des végétaux : rhubarbe, phytoœstrogènes (soja par exemple), piment, manioc, amande amère, etc. ;

Intoxications par des minéraux : cadmium dans certains mollusques… ;

Intoxications par des produits qui facilitent l'agriculture : pesticides… ;

Excès/déficit en vitamines (vitamine A par exemple), en minéraux ;

Excès de sel, de graisse, de sucre :

Aliments qui provoquent des allergies : arachide… ;

Additifs alimentaires, produits synthétiques (caramel par exemple) ;

Aliments qui modifient le potentiel toxique d'autres aliments : pamplemousse… ;

Intoxication par l'eau ;

Produits de fermentation : méthanol… ;

Cuisson des aliments : benzopyrènes, acroléine, etc. ;

Contamination des aliments ; récipients (bisphénol A par exemple), etc. ;

Toxi-infection alimentaire collective à Campylobacter à staphylocoques Botulisme Listériose Salmonellose Hépatite A

à Campylobacter

à staphylocoques

Botulisme

Listériose

Salmonellose

Hépatite A

etc.

Les intoxications peuvent aussi être classées selon le toxique : métal, pesticide, perturbateur endocrinien, radiation, etc.

Intoxications par les métaux et métalloïdes

Aluminium

Antimoine

Arsenic, avec le cas particulier de l'intoxication chronique par eau contaminée.

Béryllium

Iode (isotopes radioactifs)

Manganèse

Nitrate d'argent

Phosphore

Sesquisulfure de phosphore

Sélénium

Sels de bismuth

Sels de cadmium

Sulfate de cuivre

Tétraéthylplomb (plomb tétraéthyle)

Thallium

Uranium

Vanadium

Etc.

Intoxications par les métaux lourds

Le terme « métaux lourds » étant plus communément réservé aux :

Cadmium (maladie Itai-itai)

Chrome

Cuivre

Fer

Mercure (hydrargyrie ou hydrargyrisme : maladie de Minamata)

Nickel

Palladium

Plomb (saturnisme)

Zinc

Plutonium

Strontium

Etc.

Intoxications médicamenteuses

Antidépresseurs tricycliques

Aspirine

Barbituriques

Benzodiazépines

Carbamates

Curare

Paracétamol

Antihistaminique

Etc.

Intoxication par les gaz

Ammoniac

Chlore

Gaz lacrymogène

Trihydrure d'arsenic (hydrogène arsénié)

Sulfure d'hydrogène (hydrogène sulfuré)

Intoxication au monoxyde de carbone

Oxydes d'azote

Phosgène

Etc.

Intoxication par les drogues

Alcool

Amphétamines

Cocaïne

Ecstasy

LSD

Opiacés : héroïne, morphine, codéine, etc.

Etc.

Intoxication par les produits industriels

Acétone

Acide acétique

Acide borique

Acide cyanhydrique

Acide fluorhydrique

Acides forts Acide chlorhydrique Acide sulfurique Acide nitrique Acide iodhydrique Acide bromhydrique Acide perchlorique

Acide chlorhydrique

Acide sulfurique

Acide nitrique

Acide iodhydrique

Acide bromhydrique

Acide perchlorique

Acide oxalique

Alcools : Éthanol Méthanol Isopropanol

Éthanol

Méthanol

Isopropanol

Amine aromatique Amino-4-diphényle o-Toluidine Benzidine bêta-Naphtylamine Aniline

Amino-4-diphényle

o-Toluidine

Benzidine

bêta-Naphtylamine

Aniline

Ammoniac

Antigel - éthylène glycol

Acide phosphorique - antirouille

Bromures

Bromométhane

Cétones : Butanone Propanone (acétone)

Butanone

Propanone (acétone)

Chlorates

Chloronaphtalène

Chlorure de vinyle

Cyanures

Cyclohexane

Dérivés nitrés aromatiques Nitrobenzène Trinitrotoluène Acide picrique

Nitrobenzène

Trinitrotoluène

Acide picrique

Dinitrophénol

Dioxines

Esters : acétate d'éthyle

Éthers : éther

Éthers de glycol

Fluoroacétate de sodium

Formaldéhyde (formol)

Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) Anthracène Benzo(a)pyrène Naphtalène Phénanthrène Pyrène

Anthracène

Benzo(a)pyrène

Naphtalène

Phénanthrène

Pyrène

Hexane

Hydrazine 1,1-Diméthylhydrazine Phénylhydrazine 2,4-Dinitrophénylhydrazine

1,1-Diméthylhydrazine

Phénylhydrazine

2,4-Dinitrophénylhydrazine

Hydrocarbures aromatiques Benzène Éthylbenzène Mésitylène Toluène Xylène Styrène

Benzène

Éthylbenzène

Mésitylène

Toluène

Xylène

Styrène

Hydrocarbures halogénés (chlorés, bromés, fluorés) : Perchloroéthylène Trichloréthylène Dichlorométhane Chloroforme Tétrachlorométhane Tétrachloroéthane

Perchloroéthylène

Trichloréthylène

Dichlorométhane

Chloroforme

Tétrachlorométhane

Tétrachloroéthane

Isocyanates

Mésitylène

Métaldéhyde

Naphtaline

Nitrates

Nitrites

Nitrobenzène

Paradichlorobenzène

Pétrole et dérivés

Phénols

Polychlorobiphényle

Pyralène

Savons et détergents

Solvants

Solvants pétroliers : Alcanes Alcènes Solvants divers : DMF DMSO HMPA

Alcanes

Alcènes

Solvants divers :

DMF

DMSO

HMPA

Soude caustique

Sulfure de carbone

Intoxications par les produits phytosanitaires

Herbicides Atrazine Bifénox Butraline Chlordécone Clopyralid Cyanazine Dicamba Diuron Glyphosate Imazaméthabenz Paraquat

Atrazine

Bifénox

Butraline

Chlordécone

Clopyralid

Cyanazine

Dicamba

Diuron

Glyphosate

Imazaméthabenz

Paraquat

Fongicides Bénomyl Bitertanol Carbendazime Cyproconazole Imazalil Propinèbe QoI Zinèbe

Bénomyl

Bitertanol

Carbendazime

Cyproconazole

Imazalil

Propinèbe

QoI

Zinèbe

Insecticides Organochlorés Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) Endosulfan Lindane Pentachlorophénol Toxaphène Organophosphorés Acéphate Bromophos Chlorfenvinphos Malathion Naled Parathion éthyl Parathion méthyl Carbamates Aldicarbe Bendiocarbe Benfuracarbe Carbaryl Carbofuran Pyréthrinoïdes de synthèse Bétacyfluthrine Bifenthrine Bioresméthrine Cyfluthrine Cyperméthrine Deltaméthrine Perméthrine Divers Amitraze Bromopropylate Fipronil géraniol Imidaclopride Nicotine Pyrèthre Pyréthrine Roténone

Organochlorés Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) Endosulfan Lindane Pentachlorophénol Toxaphène

Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT)

Endosulfan

Lindane

Pentachlorophénol

Toxaphène

Organophosphorés Acéphate Bromophos Chlorfenvinphos Malathion Naled Parathion éthyl Parathion méthyl

Acéphate

Bromophos

Chlorfenvinphos

Malathion

Naled

Parathion éthyl

Parathion méthyl

Carbamates Aldicarbe Bendiocarbe Benfuracarbe Carbaryl Carbofuran

Aldicarbe

Bendiocarbe

Benfuracarbe

Carbaryl

Carbofuran

Pyréthrinoïdes de synthèse Bétacyfluthrine Bifenthrine Bioresméthrine Cyfluthrine Cyperméthrine Deltaméthrine Perméthrine

Bétacyfluthrine

Bifenthrine

Bioresméthrine

Cyfluthrine

Cyperméthrine

Deltaméthrine

Perméthrine

Divers Amitraze Bromopropylate Fipronil géraniol Imidaclopride Nicotine Pyrèthre Pyréthrine Roténone

Amitraze

Bromopropylate

Fipronil

géraniol

Imidaclopride

Nicotine

Pyrèthre

Pyréthrine

Roténone

Intoxication par les produits à usage domestique

Détergents

Eau de Javel

Naphtalène (naphtaline)

Hydroxyde de sodium (soude caustique)

Solvants

Etc.

Intoxication par les poisons d'origine végétale

Lathyrisme

Nicotine

Ricine

Strychnine

Etc.

Intoxication par les venins d'animaux

Araignées

Hyménoptères

Poissons et animaux marins

Scorpions

Serpents

Tiques

Etc.

Principales intoxications et tableaux cliniques rencontrés

Argyrisme : intoxication par l'argent

Hydrargyrisme : intoxication par le mercure

Intoxication au cadmium

Intoxication au cyanure

Saturnisme : intoxication par le plomb

毒理学是研究外源性化学物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其作用机理，进而预测其对人体和生态环境的危害的严重程度，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的科学，也是对毒性作用进行定性和定量评价的一门学科。由于毒理学的研究目的是为保护生物体的健康或安全提供科学依据的一门学科，因此从学科性质上毒理学属于预防医学，贯穿了预防为主的思想。

联系

毒理学与药理学密切相关，目前已发展成为具有一定基础理论和实验手段的独立学科，并逐渐形成了一些新的毒理学分支。毒理学按照其研究目的及所研究的化学物质特性和用途可分为工业毒理学、军事毒理学、环境毒理学、药物毒理学、法医毒理学和放射毒理学等。

研究对象

毒理学的研究对象广泛，包括化学因素、物理因素、生物因素，而生物体包括人、动物、植物。因此毒理学与药理学、生理学、病理学、化学、生物化学、生物学有联系；与工业、农业、经济有联系；与法医学、临床医学、生态学及环境保护有联系；可以说，它与地球上生命的整个未来有联系。因而，毒理学在临床医学、药学、环境保护、动物学、优生优育、职业劳动保护和食品卫生等领域中均有广泛用途。

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