Les deux chaines de l'insuline porcine. En rouge les ponts disulfures.

L'insuline (du latin : insula « île ») est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Dans le couple que forment l'insuline et le glucagon, l'insuline a le rôle principal chez les mammifères : son absence est fatale dans un délai de quelques mois ; dans d'autres espèces, en particulier chez les oiseaux, c'est l'inverse : le glucagon est l'hormone principale.

Globalement, l'action de l'insuline est souvent résumée par son effet hypoglycémiant (baisse du taux de glucose dans le sang). Il est probablement plus juste de dire que l'insuline est sécrétée en fonction de l'état nutritionnel et de l'activité physique, de sorte qu'après les repas, sous l'influence de l'élévation de la glycémie (la concentration de glucose dans le sang), mais aussi sous l'influence directe de la présence des aliments dans le tube digestif, la sécrétion d'insuline est stimulée, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques.

Les diabètes sucrés sont des maladies de la sécrétion d'insuline. Dans sa forme la plus sévère, le diabète insulino-dépendant (ou diabète de type 1) est mortel en quelques mois en l'absence de traitement, dans un tableau caractérisé par l'hyperglycémie, la perte de muscle et de tissu adipeux, et la production massive et non régulée non seulement de glucose mais aussi de corps cétoniques : c'est l'acidocétose diabétique. En Occident, le diabète insulinodépendant est une maladie qui n'est que très rarement fatale, grâce à l'insuline médicament que les diabétiques doivent s'injecter une ou plusieurs fois par jour. Ce n'est pas le cas dans la plupart des pays de l'Afrique subsahélienne où l'insuline médicament fait souvent défaut.

Découverte

Le rôle du pancréas dans la maladie diabétique a été découvert par Oskar von Minkowski, en 1889 à Strasbourg, lorsque son assistant lui a signalé que les chiens opérés la veille avaient soif et que leurs urines attiraient les mouches… La destruction des îlots de Langerhans a été identifiée peu après, chez le diabétique. Les travaux des physiologistes du début du XX siècle, influencés par Claude Bernard, ont permis d'établir le concept de sécrétion par le pancréas d'une substance permettant de réguler l'utilisation du glucose. Plusieurs chercheurs ont préparé des extraits de pancréas dans le but de purifier un extrait qui pourrait avoir une utilité thérapeutique chez les diabétiques. Nicolae Paulescu a été un précurseur important, mais ses préparations peu purifiées n'étaient pas utilisables. Les meilleurs extraits ont été préparés par Frederick Grant Banting avec l'aide de Charles Best, un étudiant en médecine, dans le laboratoire de John James Richard Macleod au cours de l'été 1921 à Toronto. Le premier produit, préparé par Banting et Best, peu actif et très impur, a ouvert la voie au traitement du diabète grâce au travail magistral et ultra-rapide de J. B. Collip, un biochimiste, qui a en quelques semaines préparé un extrait relativement pur et utilisable à fins thérapeutiques. Il est testé chez l'être humain pour la première fois en 1922. Banting et MacLeod ont été, dès 1923, les lauréats du Prix Nobel de physiologie et de médecine récompensant leurs travaux.

L'histoire a retenu le nom du premier diabétique ayant reçu les préparations de Banting et Best puis celle purifiée par Collip : le 11 janvier 1922, Leonard Thompson, un adolescent de 14 ans sur le point de mourir à l'hôpital général de Toronto reçoit une première injection qui fera baisser un peu et très transitoirement la glycémie, et sera suivie d'un abcès au point d'injection, dû aux impuretés de la préparation. Quelques jours plus tard, l'injection d'un produit plus pur a des effets indiscutables sur la glycémie et les symptômes : l'efficacité de l'hormone venait d'être prouvée chez l'homme.

Les premières insulines étaient purifiées à partir de pancréas de bœuf et de porc. Dans les années 1930, divers préparations ont permis d'obtenir des formes d'action prolongée de l'insuline par cristallisation en présence de zinc ou prolongation de temps de résorption sous la peau par l'adjonction de protamine (insuline NPH, préparée par Hagedorn).

Depuis le début des années 1980, les insulines sont synthétisées par des organismes génétiquement modifiés. La plupart des pays ont ainsi abandonné la préparation d'insuline à partir de pancréas de bœuf dans les suites de la maladie de la vache folle, quoiqu'aucun cas de transmission de virus ou prion par l'insuline n'ait jamais été observé.

Mode d'action

Les lieux de stockage du glucose sont les muscles, le tissu adipeux et le foie. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d'abondance alimentaire, après les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l'arrêt de la production de glucose par le foie, la glycémie baisse. À distance des repas, la baisse de la sécrétion de l'insuline permet la libération des stocks de glucose (glycogénolyse du foie) et la production de novo de glucose par le foie (néoglucogenèse). Cette production de novo de glucose par le foie ne peut se prolonger car elle utilise directement les muscles, plutôt que les réserves énergétiques quantitativement bien plus importantes du tissu adipeux.

Lors du jeûne prolongé (au-delà de quelques jours chez l'adulte, mais seulement quelques heures chez le nouveau-né et le nourrisson), la poursuite de la baisse de l'insuline permet la production des corps cétoniques, ce qui permet l'épargne musculaire, car les corps cétoniques sont dérivés des acides gras du tissu adipeux. L'insuline a par ailleurs des effets importants sur le métabolisme des protéines, elle inhibe la dégradation des protéines et favorise la captation des acides aminés. Enfin, elle inhibe la lipolyse et favorise la lipogenèse, c'est-à-dire la fabrication de triglycérides à partir d'acides gras. En résumé, l'insuline est aussi l'hormone qui permet le stockage de graisses.

Au-delà de son effet immédiat sur la régulation des flux de substrats, l'insuline a des effets à plus long terme sur la croissance ; c'est une hormone anabolisante. Il est ici intéressant de souligner la forte homologie entre l'insuline et le principal facteur de la croissance, l’insulin-like growth factor (IGF-1), ou « facteur de croissance similaire à l'insuline ». L'insuline en tant que molécule de signalisation de la présence d'aliments dans le tube digestif peut être assimilée à une hormone de l'abondance, signalant le surplus énergétique permettant la croissance. L'insuline a des effets anabolisants directs, par son action sur les métabolismes des glucides, protéines et lipides, mais aussi indirects, par la régulation des protéines porteuses de l'IGF-1.

Structure et production

Structure moléculaire de la molécule d'insuline.

L'insuline est une hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entre elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaine A : une chaîne A de 21 acides aminés et une chaîne B de 30 acides aminés. La structure de l'insuline a été déterminée par Frederick Sanger, ce fut l'objet du premier de ses deux prix Nobel, en 1958. L'insuline est produite par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas sous la forme d'une pré-pro-insuline constituée d'une seule chaîne peptidique, dont deux fragments, le peptide signal (23AA N-ter) est éliminé par l'action d'une enzyme, la signal peptidase qui va cliver le peptide signal entraînant la création des trois ponts disulfures, on obtient la pro-insuline qui subira l'élimination du peptide C par une autre enzyme, la PC1, ce qui va libérer un fragment central, tandis que les deux chaines néoformées vont rester associées grâce aux ponts disulfures, enfin l'extrémité C-Terminale d'une des chaines va être clivée par l'action d'une carboxypeptidase E (CPE) pour devenir l'insuline sous sa forme mature, et donc active. La proinsuline a une structure très voisine de celle des deux principaux facteurs de croissance, IGF-1 et IGF-2, et des concentrations élevées de ces hormones permettent des effets biologiques par signalisation après liaison aux récepteurs des autres : hypoglycémie lors de sécrétion massive d'IGF-1 et d'IGF-2 par des tumeurs. L'insuline circule à des concentrations de l'ordre de la nanomole par litre.

Dans chaque cellule β l'insuline est synthétisée dans le réticulum endoplasmique puis modifiée par l'appareil de Golgi avant d'être libérée par exocytose et de passer dans le sang.

Stimulation de la sécrétion

Le glucose sanguin filtre à travers le capillaire dans le liquide interstitiel qui baigne les cellules β des îlots de Langerhans. La concentration de glucose autour des cellules β est donc la même que dans le sang. La cellule importe le glucose par un transporteur non saturable GLUT2 (les autres cellules du corps ont un récepteur rapidement saturé). La concentration de glucose intracellulaire reflète donc celle du sang. L'entrée du glucose dans la cellule bêta est immédiatement suivie de sa phosphorylation par une hexokinase spécifique, la glucokinase, dont les caractéristiques cinétiques jouent un rôle important dans le couplage glycémie/insulinosécrétion (la perte de 50 % de l'activité de la glucokinase est la cause d'une forme particulière de diabète, le MODY-2). Le métabolisme du glucose dans la cellule β augmente le rapport ATP/ADP. Cela induit la fermeture d'un canal potassique sensible à cette augmentation de la quantité d'ATP. Si les ions K+ (potassium) cessent de sortir cela dépolarise la cellule β qui est une cellule excitable, puisqu'elle a une activité électrique dès que les concentrations en glucose extracellulaire dépassent 5 mmol·L. Cette dépolarisation ouvre des canaux calciques sensibles au voltage : le calcium entre dans la cellule et déclenche l'exocytose des vésicules contenant de l'insuline.

En tant que médication

Cristaux d'insuline

Modes d'administration

Ampoule d'insuline

L'insuline est administrée soit en perfusion continue intraveineuse ou sous cutanée (par l'intermédiaire d'une pompe à insuline) soit en discontinu, par une ou plusieurs injections quotidiennes en sous-cutanée, ce qui apparaît comme une contrainte pénible à de nombreux patients.

Dosage et délais

Cela dépend de la personne, de son poids, sa taille et d'autres éléments.

Types

On distingue classiquement les insulines suivant leur délai et leur durée d'action : « rapide », « lente » et « semi-lente » ou des « mix » rapides et semi-lentes.

L'allongement du délai d'action se fait essentiellement par adjonction de zinc ou de protamine dans la solution d'insuline, permettant la formation de cristaux ou de précipités dont la diffusion vers le sang est beaucoup plus lente.

Les préparations modernes d'insuline font appel à des molécules analogues de l'insuline, dont l'efficacité a été conservée, mais dont la cinétique de résorption est modifiée. On dispose ainsi d'analogues dont la vitesse de passage du tissu sous-cutané vers le sang est accélérée (analogue « ultrarapide », dont la lispro (en), l'aspart (en) et la glulisine (en)), et d'analogue dont la vitesse de résorption est réduite, par précipitation dans le tissu sous-cutané, que ce soit en présence de zinc (analogue détémir (en)) ou par modification du point isoélectrique (analogue glargine (en)).

Abus

L'insuline paraît être utilisée comme dopage par des sportifs de disciplines diverses dont les cyclistes et les culturistes. Cette technique est cependant hautement dangereuse, car elle peut exposer à une hypoglycémie dont les conséquences peuvent être sévères et à long terme, elle peut provoquer un diabète de type 2 voire la mort.

En football, l'insuline fut massivement employée dans les équipes espagnoles au cours des années 1990 et au début des années 2000 sans jamais qu'aucun joueur ne soit pris, faute de contrôles sérieux. En cyclisme, Marco Pantani fut lui aussi testé positif à cette substance en 2002. Le culturisme est aussi une activité où l'emploi détourné d'insuline est présent.

Conservation

L'insuline est assez résistante mais reste un produit biologique dont la qualité peut se dégrader dans le temps ou du fait d'une forte chaleur ou du froid, quelle que soit sa forme (flacon, cartouches, stylos ou pistolets injecteurs d'insuline, pompes).

L'insuline non entamée doit être conservée au réfrigérateur de préférence dans le bac à légumes, mais en aucun cas dans un congélateur dont la température inférieure à 0 °C détruirait de façon irréversible les propriétés hypoglycémiantes de l'insuline.

L'insuline entamée peut être conservée à température ambiante plusieurs semaines. Comme l'insuline non entamée, elle ne doit jamais être mise en contact avec des températures inférieures à 0 °C. Par ailleurs, des températures supérieures à 25 °C - 30 °C ou une exposition à la lumière peuvent réduire un peu l'efficacité de l'insuline.

Agrégation

L'insuline est l'une des 20 protéines humaines connue pour pouvoir former des fibres amyloides in vitro. La formation de ces fibres est principalement liée au pH, à la température et à la surface des matériaux auxquels l'insuline est exposée.

Bien que l'agrégation amyloïde de l'insuline n'ait jamais été observée in vivo chez l'homme des dépôts localisés de fibres amyloïdes d'insuline ont été observés près du site d'injection chez des patients diabétiques . La formulation de l'insuline thérapeutique permet de réduire son agrégation.

L’agrégation de l'insuline in vivo existe néanmoins chez d'autres mammifères, des rongeurs Cavimorphes chez qui la structure de l'insuline est différente. Octodon degus en particulier est utilisé comme organisme modèle pour l'étude du diabète.

Cure de Sakel

L'insuline fut utilisée comme traitement psychiatrique de choc : expérimentée autour de 1933, en Autriche, puis en France, cette cure dite "choc insulinique" ou "cure de Sakel" (d'après le nom de son inventeur, le D Manfred Sakel), fut proposée en France dès l’année 1936 et reprise après la seconde guerre mondiale. Le traitement fut rendu obsolète par l'arrivée (en 1952 en France) des psychotropes.

Divers

L'insuline fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013).

胰岛素是一种蛋白质激素，由胰脏内的胰岛β细胞分泌。胰岛素参与调节碳水化合物和脂肪代谢，控制血糖平衡，可促使肝脏、骨骼肌将血液中的葡萄糖转化为糖原。缺乏胰岛素会导致血糖过高、糖尿病。因此胰岛素可用于治疗糖尿病。其分子量为5808道尔顿。

胰岛素应用于临床数十年，从抗原性较强的第一代动物胰岛素到基因重组但餐前需要等待30分钟的第二代人胰岛素，再发展到现在可以很好模拟生理性人胰岛素分泌模式的胰第三代胰岛素类似物。目前更好模拟正常人体生理降糖模式的胰岛素是第三代胰岛素——胰岛素类似物。

组成与结构

不同种族哺乳动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素分子的氨基酸串行和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人的最为接近，左图中为猪胰岛素三维结构。

胰岛素由A、B两条肽链组成，人胰岛素的A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7（Cys）-B7（Cys）、A20（Cys）-B19（Cys）四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6（Cys）与A11（Cys）之间也存在一个二硫键。

发现与鉴定

1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛，随后爱杜亚·拉基氏（Edouard Laguesse）提出胰岛可以分泌某种物质，可能与消化相关。

1889年奥斯卡·闵考斯基（Oscar Minkowski）和约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）在狗的胰脏移除实验中发现，其尿液中存在糖分，从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起。

1901年尤金·奥培（Eugene Opie）提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的。

1921年弗雷德里克·班丁（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作首次成功提取到了胰岛素，并成功地应用于临床治疗，两人也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖。

1926年首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶。

1955年弗雷德里克·桑格首次阐明了胰岛素分子的氨基酸串行（即一级结构），其本人也因此获得了1958年的诺贝尔化学奖。

1965年，在王应睐的领导下，中国科学家邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、钮经义、龚岳亭等人最早成功合成胰岛素。

1969年多萝西·霍奇金博士用X射线晶体学方法首次成功解析了胰岛素的晶体结构。

1971年和1972年多名中国科学家在北京共同解析了胰岛素的2.5埃和1.8埃分辨率的晶体结构，其中后者被霍奇金博士称为是当时最为精确的胰岛素结构。

更好的模拟生理性人胰岛素分泌模式

更低的夜间低血糖风险

更有效的控制体重

注射无需等待30分钟

每日一次注射长效胰岛素类似物即可

代谢

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的激动而分泌的一种蛋白质激素。

先分泌的是由84个氨基酸组成的长链多肽—胰岛素原（Proinsulin），经专一性蛋白酶——胰岛素原转化酶（PC1和PC2）和羧肽脢E的作用，将胰岛素原中间部分（C链）切下，而胰岛素原的羧基端部分（A链）和氨基端部分（B链）通过二硫键结合在一起形成胰岛素。

成熟的胰岛素储存在胰岛β细胞内的分泌囊泡中，以与锌离子配位的六聚体方式存在。

在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中，并发挥其生理作用。

胰岛素的分泌分成两部分，一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素，称为基础胰岛素，别一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素，称为餐时胰岛素。餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间，其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成。通过该作用机制，血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平;餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下，并且血糖水平高于5.5 mmol/L的时间不超过30分钟。

1型糖尿病患者在确诊糖尿病之前，大部分患者胰岛β细胞发生自身免疫性破坏，导致餐时和基础胰岛素分泌均减少。2型糖尿病患者胰岛β细胞功能异常进展缓慢，常常表现为外周胰岛素抵抗，但是也同时存在胰岛素一相分泌减少，因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况。最终，餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍，并且在进餐后血糖升高持续数小时，以至于在下一餐前仍然显着升高。

目前弥补餐时胰岛素分泌不足的胰岛素制剂有诺和灵N，胰岛素类似物制剂有诺和锐等。基础胰岛素是胰岛细胞24小时持续脉冲式分泌的胰岛素，主要用于维持空腹血糖水平的正常。

美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病学会（EASD）指南均建议，在生活方式干预和口服糖尿病治疗后，如果血糖控制仍不满意，应尽早开始胰岛素治疗，且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖，根据该指南的治疗线路图，建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素。目前用于弥补基础胰岛素不足的制剂主要有基础胰岛素类似物地特胰岛素等。

胰岛素由胰岛素降解酶（Insulin Degrading Enzyme, IDE）降解。胰淀素和β淀粉样多肽也是IDE的底物。

胰岛素的纤维化：经过大量的临床医学以及科学研究，胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关。

作用

促进细胞膜上的葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，从而控制葡萄糖进入肌肉和脂肪组织

通过控制氨基酸的吸收来增强DNA复制和蛋白质合成。

通过变构作用调控多种酶的活性。

增强糖原的合成：胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原，胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖，并释放葡萄糖到血液中。胰岛素的这一作用是其被用于在临床上治疗糖尿病患者的高血糖水平的原因。

增强脂肪酸的合成：胰岛素可以促进细胞从血液中摄入脂分子，并将其转化为三酸甘油脂。

增强脂肪酸的酯化作用：促进脂肪细胞将脂肪酸酯合成为脂肪。

降低蛋白降解。

降低脂肪降解。

降低葡萄糖的合成。

增加氨基酸的摄入。

增加钾元素的摄入。

动脉肌肉张力调控：胰岛素可以促进动脉壁肌肉放松，增加血液流速，特别是在微动脉中。

常见种类

胰岛素按照化学结构和来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物。人胰岛素如诺和灵系列，胰岛素类似物如门冬胰岛素、门冬胰岛素30、地特胰岛素注射液。按作用时间的特点可分为：速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（预混胰岛素类似物），常见速效胰岛素类似物如门冬胰岛素，长效胰岛素类似物如地特胰岛素。临床试验证明，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素。