Gélules de fluoxétine, un ISRS.
Formule de la venlafaxine, un IRSNa.
Les antidépresseurs sont des médicaments psychotropes utilisés notamment pour la dépression. On les appelle parfois psychoanaleptiques, car ce sont des stimulants psychiques ou thymoanaleptiques car ils ont une action sur les fonctions thymiques. Tous les antidépresseurs ont une activité sur les neurotransmetteurs monoaminergiques, soit directement soit indirectement; ceux qui agissent directement n'interfèrent pas sur les monoamines de la même manière.
D'après un rapport de l'Afssaps, après huit semaines de traitement antidépresseur bien conduit, un tiers des patients déprimés traités par antidépresseurs ont une réponse complète au traitement avec rémission des symptômes, un tiers des patients ont une réponse partielle ou insuffisante au traitement et un tiers des patients ne répondent pas au traitement. On observe d'autre part que l'efficacité des antidépresseurs est très faiblement supérieure à celle d'un placebo. L'efficacité n'est pas très grande mais ces traitements sont globalement bien tolérés.
Les différentes classes et molécules d'antidépresseurs ont une efficacité statistiquement équivalente sur la dépression.
Types
Antidépresseurs pharmaceutiques
Ils peuvent également être classés de la façon suivante :
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO),
Antidépresseurs tricycliques (ATC),
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa).
Antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique
Antidépresseurs tétracycliques
Il existe cependant d'autres antidépresseurs n'entrant pas dans les classes susmentionnées, par exemple l'agomélatine et le bupropion.
Les hormones thyroïdiennes
Les thymorégulateurs étant parfois aussi des anti-épileptiques
Le pramipexole
Antidépresseurs non pharmaceutiques
Le millepertuis
Des hallucinogènes, tels que le LSD ou la psilocybine déjà prescrits par le passé en tant qu'antidépresseurs, sont également étudiés pour leurs effets antidépresseurs. De plus, les arylcyclohexylamines montrent un très haut potentiel antidépresseur.
Recherche
la kétamine
Mécanismes d'action
La pharmacologie des antidépresseurs (en) n'est pas totalement élucidée. Le mécanisme d'action (pharmacologie) des antidépresseurs est basé sur l'hypothèse monoaminergique de la dépression.
Le mécanisme d'action des antidépresseurs est généralement lié à un effet sur les neurotransmetteurs.
Les IMAO (Inhibiteurs de monoamine oxydase) augmentent la concentration en sérotonine en inhibant les enzymes (les monoamines oxydases ou MAO) chargées de sa dégradation. Leur usage requiert pour la plupart une surveillance contraignante de l'alimentation et ils ne sont maintenant que rarement utilisés.
Les antidépresseurs tricycliques empêchent la recapture de divers neurotransmetteurs, y compris la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine.
Les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) augmentent la concentration de sérotonine dans la synapse en empêchant sa recapture dans le neurone pré-synaptique (voir synapse). Cette classe d'antidépresseurs est récente (milieu des années '80).
Les IRSNa (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline) inhibent de façon sélective la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine.
Effets épigénétiques
Tout effet secondaire épigénétique causé par un médicament, peut persister une fois le médicament arrêté. Les antidépresseurs ISRS et les antidépresseurs tricyclique provoquent des altérations à long terme dans l'expression des gènes (épigénétique), sans doute résultant de l'élévation chronique de la sérotonine (5-HT) neurotransmission dans le cerveau.
Par exemple: la fluoxétine, prise de manière chronique, provoque une désensibilisation persistante des récepteurs 5HT1A même après l'arrêt du traitement l'ISRS. Certains de ces changements d'expression génique sont le résultat d'une structure ADN altérée provoqué par le remodelage de la chromatine. Une étude suggère que l'utilisation chronique d'antidépresseurs peut causer une expression altérée et persistante de gène cérébral conduisant à une neurotransmission catécholaminergique altérée; et des perturbations neuroendocrines telles que la diminution des taux de testostérone, une fertilité réduite et une dysfonction sexuelle persistante.
Recherche néonatale sur des animaux
On peut créer des modèles animaux de dépression en donnant de la clomipramine (antidépresseur tricyclique) à des animaux nouveau-nés entre 8 et 21 jours de vie. L'exposition néonatale au citalopram (ISRS) et à l'escitalopram opèrent des changements persistants de la transmission sérotonergique du cerveau, ce qui entraine des changements comportementaux. Ces anomalies comportementales, dues à l'exposition néonatale d'antidépresseurs, présentes chez les animaux adultes sont renversés par un traitement antidépresseurs.
Indications
Les antidépresseurs ont une indication dans les troubles dépressifs majeurs unipolaires et éventuellement dans les épisodes dépressifs caractérisés mais d’intensité légère, uniquement en cas d’échec de la psychothérapie.
De nombreux troubles anxieux sont une indication à un traitement antidépresseur.
Ils peuvent avoir un intérêt dans des pathologies non psychiatriques comme la cataplexie, les accidents vasculaires cérébraux, les douleurs chroniques.
Efficacité
Tous les antidépresseurs présentent la même efficacité clinique. Cette efficacité est régulièrement remise en cause parce que de nombreuses études négatives (c'est-à-dire ne prouvant pas l'efficacité de ces médicaments) ne sont pas publiées ce qui fausserait leur évaluation. De plus, la différence d'efficacité entre les antidépresseurs et un placebo est très faible. Ainsi, environ 50 % des patients inclus dans les études cliniques sur les antidépresseurs connaissent une amélioration de leur score de dépression mesuré à partir de l'échelle de Hamilton contre 40 % chez les patients ayant reçu un placebo. Un médicament un peu sédatif peut apparaître comme un traitement de la dépression si l'échelle d'évaluation comporte des questions relatives à l'anxiété ou la qualité du sommeil. La différence d'efficacité entre les antidépresseurs et le placebo augmenterait avec le degré de sévérité de la dépression, mais cette différence demeure faible, même pour les dépressions sévères.
De nombreuses études visent à comparer les antidépresseurs entre eux. Ainsi, une étude vise à comparer douze antidépresseurs de seconde génération entre eux dans le traitement de la dépression majeure en excluant les tricycliques. Elle a montré qu'il n'y avait aucune différence statistique significative d'efficacité entre le citalopram, le minalcipran et le bupropion et les 7 autres antidépresseurs, à l'exception de la réboxétine, qui est significativement moins efficace que les 10 autres molécules étudiées. En d'autres termes, le citalopram est aussi efficace que le minalcipram, le bupropion, la sertraline, l'escitalopram, la fluoxétine, la venlafaxine… mais plus efficace que la réboxetine. Même raisonnement pour le minalcipran et le bupropion (fig3. p. 752). Leur estimation indique que l'escitalopram, la mirtazapine et la venlafaxine sont plus efficaces que la duxolépine, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine et la réboxetine (fig3. p. 752). Elle indique également que la sertraline est plus efficace que la fluoxétine, la paroxétine et la réboxetine. Enfin, leur estimation révèle que la duloxétine et la paroxétine sont moins bien tolérées que l'escitalopram et la sertraline. Par ailleurs, les auteurs de cette étude ont bénéficié du soutien financier de nombreux laboratoires. Il convient donc d'interpréter leurs conclusions avec beaucoup de précautions d'autant qu'ils n'ont pas introduit les antidépresseurs tricycliques dans leur analyse : ils sont beaucoup moins coûteux et donc moins rentables(p. 754), mais moins bien tolérés. L'efficacité des antidépresseurs n'intervient que sous 4 semaines de traitement.
D'après les recommandations de l'AFSSAPS (p. 7), après 8 semaines de traitement bien conduit un tiers des patients déprimés traités par antidépresseurs ont une réponse complète au traitement avec rémission des symptômes, un tiers ont une réponse partielle ou insuffisante au traitement et un tiers ne répond pas au traitement. Le délai nécessaire à l’obtention d’une réponse thérapeutique complète est de 6 à 8 semaines. Par conséquent, à l’exception des cas où les patients s’aggravent, l'AFSSAPS recommande de ne pas interrompre un traitement antidépresseur en l’absence d’amélioration avant 4 semaines de traitement à posologie efficace.
L'AFSSAPS recommande également d'associer des consultations en début de traitement, par exemple : au moins une fois la première semaine, une fois la deuxième semaine, , au moins une fois après 4 semaines et une fois après 8 semaines. L'organisation recommande également d'évaluer régulièrement la tolérance et plus particulièrement en début de traitement, tant pour les effets indésirables somatiques que psychiques. Dans les troubles dépressifs majeurs unipolaires, l'AFSSAPS recommande une durée de traitement variant de 16 à 20 semaines après la rémission symptomatique.
Effets secondaires
Les effets secondaires induits par les antidépresseurs varient selon les individus. Ces variations seraient plus importantes d'un individu à l'autre que d'une molécule à l'autre. Les antidépresseurs peuvent avoir des effets secondaires et c'est la principale cause d'interruption du traitement par le patient. De plus, il arrive que certains patients ne répondent pas aux antidépresseurs.
Les dysfonctionnements sexuels (anorgasmie, baisse de la libido, etc.) font partie des effets secondaires les plus souvent constatés. Cette question doit être prise en compte lors d'une indication dans la mesure où ce qui s'améliore d'un côté, l'humeur du patient, peut être contrebalancé par quelque chose qui l'empire, la vie sexuelle avec ses répercussions sur la vie de couple. Comme dans toute indication médicale, la balance "bénéfices attendus et inconvénients" doit être sérieusement envisagée et discutée avec le patient. Un dysfonctionnement sexuel peut être la conséquence de l'utilisation d'un ISRS chez plus de 80 % des hommes. Ce dysfonctionnement peut être permanent et les stratégies pour en venir à bout n'en sont encore qu'à l'état d'ébauche avec dans l'immense majorité des cas, une absence totale d'amélioration(Dysfonction sexuelle liée aux médicaments ISRS).
Le syndrome sérotoninergique est une complication potentiellement mortelle liée à des médicaments antidépresseurs inhibiteurs de la recapture sélective de sérotonine, IMAO, tricycliques. D'après certains auteurs, les cas de syndrome sérotoninergique sont largement sous estimés.
Il existe certains moyens prédictifs de déterminer la propension à un patient à développer des effets secondaires avant la prise d'un traitement. Une grande majorité des antidépresseurs est métabolisée par le cytochrome P450 2D6. Un test de ce cytochrome permet de savoir si une personne est un métaboliseur rapide, normal ou lent (avec des nuances). Plus une personne est un métaboliseur lent, plus la propension à développer des effets secondaires sera élevée. Ce test peut se faire à partir de salive ou à la suite d'une prise de sang. D'autres tests existent mais se révèlent parfois beaucoup plus complexes à mettre en œuvre. Par exemple, dans le cas du citalopram, il faut tester le gène CRK4 sur le chromosome 19.
Certains antidépresseurs s'accumulent dans le cerveau.
L'usage de certains antidépresseurs pendant la grossesse pourraient augmenter le risque de diabète de type 2 et d'obésité pendant l'enfance.
Les antidépresseurs augmenteraient les niveaux de mélatonine ; la mélatonine est synthétisée à partir de la sérotonine.
Effets indésirables
Tous les antidépresseurs sont susceptibles de provoquer le « déclenchement d'un épisode de manie ou d'hypomanie ».
Premier groupe : hypotension orthostatique et troubles de la conduction cardiaque (effet de type quinidine), surtout chez les personnes âgées, en cas de pathologie cardio-vasculaire préexistante et à doses élevées. En cas de surdosage, des troubles du rythme à issue éventuellement fatale peuvent survenir.
Premier groupe et certaines substances du deuxième groupe : effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, troubles mictionnels, troubles de l'accommodation...). Cela peut occasionner des problèmes chez les patients atteints d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, ou en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments à action anticholinergique.
Avec l'amitriptyline, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine et la trazodone : sédation. Cette propriété sédative est intéressante en cas d'anxiété associée à la dépression; la prise principale ou unique journalière se fera de préférence le soir. D'autres antidépresseurs sont peu ou pas sédatifs, ou même légèrement stimulants (désipramine, nortriptyline); ils sont parfois responsables d'anxiété, d'agitation et d'insomnie.
Avec la trazodone : risque de priapisme.
Surtout avec la miansérine (peut être aussi avec la mirtazapine apparentée) : risque d'agranulocytose.
Effets indésirables avec les ISRS
Effets gastro-intestinaux fréquents (nausées, diarrhée...).
Effets indésirables centraux fréquents (céphalées, vertiges, agitation, insomnie...).
Effets indésirables dissociatifs. (dépersonnalisation, déréalisation, impression ralentissement du temps, expériences de déjà vu, amnésie, hallucinations visuelles et auditives...).
Effets indésirables sexuels fréquents : dysfonction sexuelle liée aux médicaments ISRS (baisse de la libido, difficulté à maintenir une érection et/ou à éjaculer plus particulièrement). Des difficultés sexuelles chez plus de 80 % des hommes consommant des ISRS a été rapporté. Ces troubles peuvent dans certains cas être permanents ou apparaître à l'issue du traitement.
Émoussement émotionnel (la personne peut se sentir émotionnellement éteinte)
Confusion et désorientation
Réaction maniaque ou psychotique
Akathisie
Syndrome sérotoninergique chez les patients traités avec des doses élevées d'ISRS, surtout en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques. Ce syndrome se caractérise entre autres par une hyperthermie, de l'agitation, des myoclonies et, plus rarement, des convulsions, une arythmie ventriculaire avec parfois une évolution fatale
Manifestations extrapyramidales
Hémorragies, par exemple au niveau du système gastro-intestinal, de la peau et des muqueuses
Hyponatrémie surtout chez les personnes âgées
Troubles oculaires (douleur, rougeurs, troubles pupillaires).
Désinhibition, parfois recherchée.
Suicide
Les études établissant un lien entre le risque suicidaire et la consommation d'antidépresseur sont nombreuses. Alors que certaines études indiqueraient une réduction du taux de suicide liée à un diagnostic et une prise en charge de la dépression, d'autres tendent à montrer une augmentation significative mais faible du risque de passage à l'acte suicidaire essentiellement chez l'adulte jeune et des présomptions de risques augmentés chez les enfants et les adolescents.
Les risques accrus d'actes suicidaires seraient liés à l'impatience pathologique, la tension, les réactions psychotiques ou dissociatives induites par les antidépresseurs. De tels risques s'observeraient également, selon lui, chez des patients qui prendraient des ISRS pour des indications autres que la dépression, ou chez des volontaires sains. Il révèle que les essais cliniques ont maintenant démontré de façon récurrente que les ISRS ont doublé le taux de suicide et d'actes suicidaires chez les déprimés et chez les anxieux, en comparaison avec un placebo. Il constate que même si les ISRS et les nouveaux antidépresseurs sont beaucoup moins dangereux en cas d'intoxication volontaire que les tricycliques, l'ancienne génération d'antidépresseurs présentait moins de risque, parce qu'elle était prescrite sous surveillance à l'hôpital, plutôt que lors d'une consultation en ambulatoire de première ligne.
Néanmoins, la plupart des études excluent les patients avec une dépression grave, avec un risque suicidaire maximal et pour qui le traitement antidépresseur aurait une effet diminutif sur le taux de suicide, la mise de ces patients sous placebo posant des problèmes d'éthique.
Ce risque de passage à l'acte suicidaire est surtout présent en début de traitement, autour du 10 au 14 jour de traitement, principalement dans la période de latence, entre le début du traitement et le début des effets souhaités sur l'humeur du patient, ce qui a motivé une note d'avertissement de la FDA américaine en 2004.
Syndrome de discontinuation associé aux antidépresseurs
Le syndrome de discontinuation associé aux antidépresseurs, appelé aussi syndrome d'arrêt des antidépresseurs, désigne l'ensemble des symptômes qui peuvent apparaitre à la suite de l'arrêt brutal, ou une réduction marquée d'un traitement antidépresseur, qui a été pris pendant au moins 1 mois.
Précautions particulières
Des études ont montré que l'utilisation d'antidépresseurs est corrélée à un risque accru de comportement suicidaire et de pensées suicidaires chez les moins de 25 ans. Il convient d' être attentif, surtout durant les 28 jours qui suivent l'instauration du traitement et durant 28 jours après l'arrêt du traitement.
Ce problème a été suffisamment grave pour justifier l'intervention du gouvernement par la Food and Drug Administration américaine (FDA) pour avertir du risque accru de tendances suicidaires au cours du traitement antidépresseur.
Lorsque l'on désire passer d'un ISRS à un autre antidépresseur, surtout lorsqu'il s'agit d'un IMAO, la longue demi-vie de certains ISRS peut poser des problèmes; ceci est surtout important pour la fluoxétine dont le métabolite actif (la norfluoxétine) à une demi-vie de plus de 7 jours. C'est pourquoi, un intervalle sans médicament de 1 à 2 semaines (5 semaines pour la fluoxétine) devrait être respecté.
« Les antidépresseurs [tricycliques] sont habituellement contre-indiqués pour les personnes dites maniaco-dépressives, car ils risquent souvent de déclencher un épisode de manie. »
En cas d'utilisation de miansérine ou de mirtazapine, l'apparition de fièvre, mal de gorge, etc. doit faire envisager la possibilité d'une agranulocytose.
Les antidépresseurs tricycliques ne devraient pas être pris en plus des contraceptifs oraux, car ce mélange peut provoquer : « léthargie, maux de tête, baisse de la tension artérielle, akathisie (envie irrépressible de bouger) ». De plus, « l'alcool augmente l'effet sédatif des antidépresseurs tricycliques. »
Posologie
La posologie doit être déterminée individuellement, entre autres parce que la vitesse de métabolisation diffère clairement d'une personne à l'autre. Il est recommandé de commencer par une dose faible et de l'augmenter progressivement si nécessaire. En ce qui concerne la meilleure façon d'administrer la dose journalière, en une prise le soir ou en plusieurs prises journalières, il n'existe pratiquement pas de données. L'administration le soir est souvent préférée pour éviter un effet sédatif gênant pendant la journée. L'arrêt du traitement doit être progressif étant donné que des symptômes de sevrage sont décrits pour certains médicaments.
Après disparition des symptômes dépressifs, le traitement est poursuivi après un premier épisode pendant au moins 6 mois. En cas de dépression grave et récidivante, il est parfois nécessaire de prescrire un traitement d'entretien de plusieurs années. L'effet thérapeutique n'apparaît pas plus rapidement en cas d'administration parentérale.
Observance
Les taux d'interruption d'un traitement antidépresseur sont particulièrement élevés. Ainsi, entre 28 % et 68 % des patients consommant des antidépresseurs interrompent leur traitement durant le premier mois et entre 44 % et 50 % durant les trois premiers mois.
Par ailleurs, de nombreux cas d'abandon ont été observés durant les essais thérapeutiques sans que les experts n'expliquent pourquoi, les patients ayant interrompu ces essais.
Prescription
La prescription des antidépresseurs serait largement encouragée par le lobby des industries pharmaceutiques et notamment par le biais de programmes de diagnostic de troubles mentaux : par exemple, au Texas, le programme initié par Georges W. Bush. Le lobbying pharmaceutique très puissant exercé par la famille Bush aurait débuté lorsque Georges Bush Senior aurait rejoint en 1976 le conseil d'administration de Lilly. Il se serait ensuite amplifié avec l'arrivée de Mitch Daniels ou de Martin Feldstein, qui font partie de leurs proches, au conseil d'administration de la firme.
Des psychiatres français, comme le professeur Édouard Zarifian, auteur en 1996 d'un rapport remis à Simone Veil, et les professeurs Frédéric Rouillon et Jean-Pierre Olié, ont souligné ce qu'ils soupçonnent être une communauté d'intérêt entre l'industrie pharmaceutique et les prescripteurs dans le domaine du traitement de la dépression. Edouard Zarifian a indiqué en mars 1996 que l'efficacité des antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) n'est démontrée et affirmée que par des études commanditées par des laboratoires producteurs des antidépresseurs, ce qui jette une suspicion sur les résultats publiés dans des revues médicales financées par des laboratoires. Le psychiatre britannique David Healy et le chercheur américain Christopher Lane ont, chacun de leur côté, étayé à leur manière la thèse de l'influence néfaste exercée par Pharmas sur le monde médical, notamment celui de la recherche.
Historique
Avant les années 1950, les opioïdes, l'amphétamine, et la méthamphétamine ont été couramment utilisés comme antidépresseurs. Leur utilisation a ensuite été limitée à cause de leur nature addictive et de leurs effets secondaires. Les antidépresseurs de type métamphétamine (pervitine) ont été très largement utilisés par les soldats lors de la Seconde Guerre mondiale, notamment les Allemands, les Finlandais, mais également les Japonais.
Controverses
Plusieurs études prétendant une efficacité du Paxil (paroxétine) sur les personnes de moins de 18 ans ont été falsifiées, les études authentiques n'ayant pas réussi à prouver cette efficacité sur les personnes de moins de 18 ans.
Le 2 juillet 2012, GlaxoSmithKline (GSK) a payé 3 milliards de dollars pour conclure le plus gros accord pour fraude de l'histoire de l'industrie pharmaceutique. Cela concernait entre autres les antidépresseurs: Paxil (paroxétine), le Wellbutrin (bupropione).
Les antidépresseurs sont régulièrement remis en cause en ce que leur mécanisme d'action (pharmacologie des antidépresseurs (en)) est basé sur l'hypothèse que la dépression serait due à un déséquilibre chimique (en) en monoamines (sérotonine, dopamine, noradrénaline) dans le cerveau. Cette hypothèse est appelée hypothèse monoaminergique de la dépression. Or cette hypothèse, bien que largement admise concernant la biologie de la dépression, est régulièrement remise en cause.
词典释义：
/抗忧郁剂, 
奋剂
奋剂
奋剂
，含药物
，药
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， 起抑制作
;
;
;