Un Anopheles gambiae (une des espèces d'anophèles, vecteur du parasite responsable du paludisme).

Le paludisme ou la malaria est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium, propagée par la piqûre de certaines espèces de moustiques anophèles.

Avec 207 millions de personnes malades et 627 000 décès en 2012, le paludisme demeure la parasitose la plus importante et concerne majoritairement les enfants de moins de cinq ans et les femmes enceintes. 80 % des cas sont enregistrés en Afrique subsaharienne (cf. section détaillée : « Épidémiologie »).

Le parasite du paludisme est principalement transmis, la nuit, lors de la piqûre par une femelle moustique du genre Anopheles, elle-même contaminée après avoir piqué un individu impaludé. Le parasite infecte les cellules hépatiques de la victime puis circule dans le sang, en colonisant les hématies et en les détruisant. De nombreuses espèces animales homéothermes sont parasitées par des Plasmodiidae, qui leur sont inféodés ; l'humain ne peut être parasité par des Plasmodium animaux, exception faite du Plasmodium knowlesi. Sur les cent-vingt-trois espèces du genre Plasmodium répertoriées, seules quatre sont spécifiquement humaines : Plasmodium falciparum responsable d'une grande majorité des décès, et trois autres qui provoquent des formes de paludisme « bénignes » qui ne sont généralement pas mortelles Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, et Plasmodium malariae. Plasmodium knowlesi (en) que l'on croyait jusqu'à une date récente spécifique aux espèces simiennes est désormais à compter parmi les Plasmodiums affectant également les humains, de façon généralement bénigne également (cf. section détaillée : « Causes »).

La cause de la maladie a été découverte le 6 novembre 1880 à l'hôpital militaire de Constantine (Algérie) par un médecin de l'armée française, Alphonse Laveran, qui reçut le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1907. C'est en 1897 que le médecin anglais Ronald Ross (prix Nobel en 1902) prouva que les moustiques anophèles étaient les vecteurs de la malaria (jusqu'à cette date, le « mauvais air » émanant des marécages était tenu responsable de la propagation de la maladie).

Étymologie

Le terme paludisme provient du latin palus, « marais ».

Le mot malaria dérive de l'italien mal'aria, « mauvais air ». Ce terme est utilisé par la majorité des langues.

Histoire

Depuis les origines de l'humanité

Carte épidémiologique de distribution des foyers de malaria en Italie et Sardaigne en 1944 établie par les médecins militaires américains (Source : Archives médicales militaires des États-Unis)

Artemisia annua (Armoise annuelle), utilisée en Chine depuis plus de 2 000 ans pour soulager les fièvres.

Fleurs de Cinchona pubescens (Quinquina rouge), produisant de la quinine.

Le paludisme affecte les êtres humains depuis plus de 50 000 ans et aurait été un pathogène depuis le début de l'histoire de notre espèce. On trouve ainsi des parasites proches de celui de la malaria chez les chimpanzés, le genre le plus proche de l'humain. Les chimpanzés abritent un parasite du paludisme, le Plasmodium reichenowi, proche parent du Plasmodium falciparum ; les gorilles abritent quant à eux le Plasmodium falciparum qui pourrait être à l'origine du parasite humain (le séquençage de l'ADN du Plasmodium falciparum dans des fèces de gorille infecté montre par analyse phylogénétique que ce parasite primatophile serait l'ancêtre de la souche qu'on retrouve chez l'humain). Il y a environ 10 000 ans, le paludisme commence à avoir un impact majeur sur la survie humaine, ce qui coïncide avec le début de l'agriculture (révolution néolithique) donc à la sédentarisation. Une des conséquences (impact + modification du mode de vie) en est la sélection naturelle des gènes de la drépanocytose, des thalassémies, du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, de l'elliptocytose héréditaire (appelée dans certains cas ovalocytose). Ces maladies qui touchent les globules rouges du sang, donnent un avantage sélectif envers le paludisme (cf. section détaillée : « Les facteurs génétiques »).

Des fièvres mortelles - dont probablement le paludisme - ont été rapportées depuis les premiers écrits. Le plus ancien écrit concernant les infections dues à un parasite est le papyrus Ebers rédigé à Louxor en 1500 av. J.-C. ; la découverte dans les momies de cette époque d'œufs calcifiés d'helminthes confirme le bien-fondé des observations. En janvier 2010, une équipe de scientifiques égyptiens et américains ont prouvé, par l'analyse de l'ADN, que Toutânkhamon était atteint de paludisme au moment de son décès (vers -1327). En Inde, dès l'antiquité, les Veda (« Textes de la connaissance ») font état des fièvres paludiques ; les médecins Charaka et Sushruta (probablement V siècle av. J.-C.) en font une description et lui associent, déjà, la piqûre de moustique. Les symptômes de fièvre intermittente ont été décrits par Hippocrate ; il lie ces fièvres à certaines conditions climatiques et environnementales, et les divise en trois types : febris tertiana (tous les trois jours), quartana (tous les quatre jours), et quotidiana ou continua (maintenant appelée tropica). Vers 186 av. J.-C. apparaît, dans certaines régions de Chine, l'utilisation, en tisane, du qing hao su (青蒿素) appelé plus tard artémisinine en Occident et extrait d'une plante médicinale utilisée comme antipyrétique appelée qing hao (青蒿) (Artemisia annua ou « Armoise annuelle »). D'usage encore plus ancien, les racines du chángshān (常山) (Dichroa febrifuga) ont aussi d'indubitables effets médicinaux. On trouve ainsi des références à des périodes de fièvre paludique en Chine et à des symptômes de cette maladie dans le Huangdi Neijing (« Le Canon de Médecine ») datant des environs du I siècle avant notre ère

Le paludisme était commun dans des endroits du monde d'où il a maintenant disparu, comme la grande majorité de l'Europe (la maladie d'origine africaine s'étant notamment diffusée dans l'Empire romain) et de l'Amérique du Nord. Dans certains endroits d'Angleterre, la mortalité due à la malaria était comparable à celle de l'Afrique subsaharienne d'aujourd'hui. Même si William Shakespeare est né au début d'une période plus froide appelée le « petit âge glaciaire », il connaissait suffisamment les ravages de cette maladie pour les citer dans huit de ses pièces. Plasmodium vivax a sévi jusqu'en 1958 dans les polders de Belgique et des Pays-Bas.

Au début du XIV siècle, ce sont les colons européens et leurs esclaves qui ont probablement amené le paludisme sur le continent américain (on sait que Christophe Colomb était atteint de cette maladie avant son arrivée dans les terres nouvelles). Les jésuites missionnaires espagnols virent que les Indiens riverains du lac de Loxa au Pérou utilisaient de la poudre d'écorce de Cinchona pour soigner les fièvres. Cependant, on ne trouve aucune référence au paludisme dans les ouvrages médicaux des Maya ou des Aztèques. L'utilisation de l'écorce de « l'arbre à fièvre » a été introduite dans la médecine européenne par les missionnaires jésuites dont Barbabe de Cobo qui l'expérimente en 1632 et l'exporte également ; si bien que la précieuse poudre s'appela également « poudre des jésuites ». Une étude en 2012 sur des marqueurs génétiques de milliers d'échantillons de Plasmodium falciparum confirme l'origine africaine du parasite en Amérique du Sud (les Européens ayant été eux-mêmes affectés par cette maladie par l'intermédiaire de l'Afrique) : il a emprunté entre le milieu du XVI siècle et le milieu du XIX siècle les deux routes principales de la traite négrière, la première menant au nord du continent sud-américain (Colombie) par les Espagnols, la seconde aboutissant plus au sud (Brésil) par les Portugais.

XVIIIetXIX siècles : premières études scientifiques

En 1717, la pigmentation post mortem au graphite de la rate et du cerveau est publiée par Giovanni Maria Lancisi, le médecin du pape Clément XI, dans un ouvrage, édité en 1717, sur le paludisme De noxiis paludum effluviis eorumque remediis. Il y présente des preuves que la maladie est transmise par les mouches. Lancisi introduit le mot mal'aria, « mauvais air ».

En 1820, Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou séparent les alcaloïdes cinchonine et quinine de la poudre de l'écorce de « l'arbre à fièvre », permettant la création de doses standardisées des composants actifs.

Vers 1832, François Clément Maillot perfectionne le traitement curatif et prophylactique de la quinine. Ce n'est qu'en 1881 toutefois que son apport est officiellement reconnu à l'occasion du congrès sur le paludisme tenu à Alger.

En 1848, Johann Friedrich Meckel von Helmsbach (surnommé Meckel le jeune) note un grand nombre de granules noir-bruns dans le sang et la rate d'un patient qui venait de mourir dans un hôpital psychiatrique. Meckel était probablement en train de voir des parasites de malaria sans le comprendre, car il ne mentionne pas le paludisme dans son rapport, en pensant que le pigment était de la mélanine.

En 1878, le D Patrick Manson émet le premier l'hypothèse que le paludisme est transmis par un moustique du genre Culex qui absorbe le parasite et pond dans l'eau que l'humain ingurgite.

En 1879, l'allemand Edwin Klebs et l'italien Ettore Marchiafava annoncent avoir trouvé l'agent responsable de la malaria Bacillus malariae, hypothèse que les découvertes de Laveran feront oublier .

Plaque commémorative à Strasbourg.

En 1880, Charles Louis Alphonse Laveran établit, en Algérie, la relation entre les observations faites par Meckel le jeune et le parasite qu'il observe pour la première fois dans les globules rouges de 44 personnes souffrant du paludisme. En voyant l'exflagellation se produire, il devient convaincu que les flagelles mobiles sont des micro-organismes parasites (minuscules êtres vivants unicellulaires qui se multiplient végétativement par mitose). Or bien des médecins de l'époque pensaient encore que les protozoaires n'étaient en fait que des globules rouges altérés. Laveran devra se battre pour faire admettre sa théorie car il restait à trouver comment ces organismes s'introduisaient dans le corps humain. N'ayant pas obtenu un poste lui permettant de poursuivre ses recherches, Laveran prend sa retraite et poursuit ses recherches sur les protozoaires à l'Institut Pasteur en tant que bénévole. C'est en 1898 qu'il publie son Traité du paludisme. Il voit aussi l'effet de la quinine, qui détruit ces parasites. Il suggère que le paludisme est causé par ce protozoaire. C'est la première fois qu'un protozoaire est identifié comme étant la cause d'une maladie. Cette découverte lui vaut l'attribution du prix Nobel de médecine en 1907. Les études scientifiques sur le paludisme viennent de faire leur première avancée significative.

En 1880, Ettore Marchiafava et Angelo Celli, à la demande d'Alphonse Laveran, étudient au microscope le cycle de reproduction des protozoaires dans le sang humain, et observent qu'ils se divisent à peu près simultanément à intervalles réguliers et que la division coïncide avec les attaques de fièvre. En 1885, ils appellent ce protozoaire Plasmodium.

En 1881, Carlos Finlay, un médecin cubain qui traite les patients atteints de la fièvre jaune à La Havane, affirme que ce sont les moustiques qui transmettent cette maladie aux humains.

En 1886 et 1892, Camillo Golgi publie ses découvertes sur la fréquence et la périodicité des fièvres dues à la malaria, et montre qu'il existe plusieurs types de paludisme causés par des organismes protozoaires différents.

En 1891, Paul Ehrlich et Paul Guttman remarquent les propriétés antipaludéennes du bleu de méthylène. Cette découverte fait suite à celle de Celli et Guarnieri qui se basait elle-même sur les précédents travaux d'Ehrlich montrant l'affinité de cette substance pour certaines cellules. Ehrlich veut promouvoir le développement de médicaments en exploitant les différences biochimiques. C'était la première fois qu'une substance de synthèse était active contre le paludisme (dès 1849 August von Hoffmann avait cependant déjà souligné l'intérêt de la synthèse de la quinine à partir de goudron de houille).

En 1895, l'expédition française de Madagascar fut un « désastre sanitaire » : sur 21 600 hommes débarqués, 5 731 sont morts du paludisme et 25 sont morts au combat. À noter que ce genre de « désastre » se reproduira souvent, comme pendant la guerre du Viêt Nam pour les soldats nord-vietnamiens (voir l'article sur l'artémisinine).

En 1898, Amico Bignami réussit à transmettre expérimentalement le paludisme grâce à des moustiques. Il n’hésite pas à se faire piquer lui-même et à contracter la maladie.

Ronald Ross, prix Nobel de médecine 1902.

En 1898, c'est le Britannique Ronald Ross, travaillant en Inde et correspondant régulièrement avec Laveran et Manson mais qui a du mal à imaginer pourquoi l'insecte ne transmet pas directement le parasite par piqûre, qui prouvera finalement que le paludisme est transmis par cette piqûre. Pour confirmer sa théorie, il dissèque, pendant deux ans, des oiseaux paludéens qu'il fait piquer par des centaines de variétés de moustiques et ce n'est qu'après ces deux ans, au bord du découragement, qu'il remarque une espèce de moustique qui ne se développe que dans les eaux de surface et ne se voit que la nuit : l'anophèle. Il continue alors ses recherches ; il récolte et élève les larves et retrouve des protozoaires de Laveran vers le septième jour dans l'estomac de l'anophèle. La preuve est établie : c'est bien cet insecte qui transmet le parasite vivant à ses dépens. Il constate qu'une période d'incubation de 10 à 14 jours est nécessaire entre la piqûre et l'apparition des parasites dans le sang. Il venait de prouver que certaines espèces de moustiques transmettent le paludisme aux oiseaux, en isolant les parasites des glandes salivaires des moustiques qui se nourrissent des oiseaux affectés. Ceci lui vaut le prix Nobel de médecine en 1902. Après avoir démissionné des services médicaux indiens, Ross travaille pour l'école de médecine tropicale de Liverpool alors récemment créée, et dirige les efforts d'éradication du paludisme en Égypte, au Panama, en Grèce et sur l'île Maurice. Jusque vers les années 1930, les chercheurs parleront d'Anopheles maculipennis en général sans faire de distinction claire ou précisément circonstanciée entre les différentes variétés.

En 1899, le zoologiste italien Giovanni Battista Grassi, se basant sur les travaux de Ross (sur les oiseaux), fit de même pour le vecteur chez les humains et prouva que le cycle vital du Plasmodium a besoin du moustique comme étape nécessaire. Grassi, Giuseppe Bastianelli et Amico Bignami décrivent le cycle de développement de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax et Plasmodium malariae chez Anopheles claviger.

L'année suivante, les découvertes de Finlay et Ross sont confirmées par une équipe médicale dirigée par Walter Reed ; et les recommandations sont mises en place par William C. Gorgas lors de la construction du canal de Panama. Les mesures de santé publique ainsi adoptées ont sauvé les vies de milliers d'ouvriers (alors que plusieurs milliers d'autres y étaient morts auparavant) et ont aidé à développer les futures méthodes de lutte contre la maladie.

XX siècle : à la recherche de traitements

Tandis que les connaissances sur la maladie s'accroissent notamment du fait de la pratique de la malariathérapie — un traitement aujourd'hui désuet —, la mise au point de médicaments antipaludiques, et l'utilisation d'insecticides pour lutter contre le vecteur des parasites marquent cette période. Ces découvertes déterminent l'OMS à lancer le programme mondial d'éradication de la malaria (Global Malaria Eradication Program) en 1955. Alors que ce programme n'a pas encore atteint son objectif, et tandis qu'une forme latente de parasitose est découverte, la recherche s'oriente vers la mise au point d'un vaccin.

Malariathérapie et découvertes

Démonstration de l'utilisation du DDT par un soldat américain.

Au début du XX siècle, avant les antibiotiques, les patients atteints de syphilis sont volontairement « traités » en les infectant avec le paludisme, pour leur donner de la fièvre. Dans les années 1920, Julius Wagner-Jauregg commence à traiter les neurosyphilitiques avec le paludisme induit par P. vivax. Trois ou quatre accès de fièvre se révèlent assez pour tuer les bactéries de syphilis, tandis que l'infection de paludisme est arrêtée avec la quinine. En contrôlant précisément la fièvre avec la quinine, les effets des deux maladies peuvent alors être maîtrisés. Bien que certains patients meurent de la malaria, cette paludothérapie vaut mieux qu'une mort certaine de la syphilis. L’inoculation des parasites s'est faite par l'injection de sang de malade humain ou simien, ce qui a pu être l'occasion de transmission d'autres agents infectieux. Afin de minimiser les risques létaux induits par Plasmodium falciparum, des essais sont même conduits avec les espèces simiennes Plasmodium richenowi, Plasmodium schwetzi et Plasmodium rodhaini. La malariathérapie est également utilisée pour traiter schizophrénie, oligophrénie avec schizophrénie greffée et grande agitation, psychoses affectives, chorée.

Le traitement thérapeutique par le paludisme est également l'occasion d'accroître considérablement les connaissances sur la malaria ; il ouvre la voie aux recherches en chimiothérapie et reste pratiqué jusque vers 1950. En 1974, deux centres pratiquent encore l'impaludation thérapeutique (l'un à Socola-Jassy en Roumanie, l'autre à Chamblee-Atlanta dans l'État de Géorgie aux États-Unis). En 1922, Stephens, identifie le 4 parasite connu du paludisme chez l'humain, P. ovale.

Dès les années trente les chercheurs avaient remarqué la moindre sensibilité des populations noires à la malaria. En 1949, Émile Brumpt s'étonnait de ne constater aucun cas de malaria au Libéria, et au Gabon, à Lagos ou à Stanleyville alors que s'y trouvaient des vecteurs de P. vivax.

En 1949, J.B.S. Haldane suggère que les thalassémiques hétérozygotes seraient plus résistants au paludisme. En novembre, Linus Pauling, Harvey Itano, S. J. Singer et Ibert Wells publient dans le journal Science la première preuve d'une maladie humaine causée par une protéine anormale. En utilisant l'électrophorèse, ils démontrent que les individus atteints de drépanocytose ont une hémoglobine modifiée, et que les hétérozygotes, qui ont à la fois des formes normales et anormales d'hémoglobine, sont plus résistants aux infections de paludisme. C'est aussi ainsi que l'on démontre que les lois de Mendel déterminent les propriétés physiques des protéines, et non pas seulement leur absence ou présence : c'est le début de la génétique moléculaire.

Antipaludiques (antimalariques)

Mission d'éradication du paludisme à Salonique, 1916 chez les soldats et les civils par ingestion de quinine .

En dépit de qualités exceptionnelles, la quinine, produit d'importation de pays éloignés, disponible en quantité limitée, présentait le désavantage d'occasionner parfois des effets secondaires ; en outre son administration se devait d'être quotidienne : autant d'incitations à adopter et à rechercher des substituts, ce qu'avait tenté de faire en vain William Henry Perkin dès 1856. La Première Guerre mondiale, coupant l'Allemagne de l'Inde et de Java - principaux fournisseurs mondiaux de quinine - incita les Allemands à rechercher des substituts à partir de l'observation d'Ehrlich sur l'action du bleu de méthylène.

Sont ainsi découverts successivement, la plasmoquine (1926), la quinacrine/Sontochin (1930), la rhodoquine (1931) et le certuna (1935). Pour ce faire la recherche allemande s'appuya sur un modèle animal mis au point, en 1926, par Roehl.

En 1926 des chercheurs allemands découvrent les propriétés antipaludiques du pamaquin/plasmoquine/paraquine. La structure de ce premier médicament antipaludique dérivé des aminoquinoloéines n'est toutefois divulguée qu'en 1928. Les chercheurs britanniques, français et russes ont déjà remarqué l'action antipaludique des molécules de la série des amino-8 quinoléines. Ils se mettent à la recherche d'autres composés actifs. En 1930, Ernest Fourneau et son équipe mettent au point à l'Institut Pasteur la rhodoquine, efficace à des doses très inférieures à celles de la plasmoquine.

Dans l'entre-deux-guerres il y a deux modèles animaux soutenant la recherche d'antipaludiques de synthèse ; l'un basé sur le paludisme simien peu pratique à grande échelle, l'autre plus usité, le paludisme aviaire, recourant surtout au canari impaludé par différents types de plasmodium.

Dans les mêmes années 1930, aux laboratoires Elberfield de IG Farben en Allemagne, Hans Andersag et ses collègues synthétisent et testent environ 12 000 composants différents et arrivent à produire la résochine, un substitut de la quinine. Elle est liée à la quinine car elle possède un noyau de quinoline. Cette résochine (RÉSOrcinate d'une 4-aminoCHINoline : 7-chloro-4-[[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]amino]quinoléine) et un composant similaire, la sontonchine (3-méthylresochine) sont synthétisés en 1934 en coopération avec des entreprises américaines, grâce à plus de 2 000 accords entre IG Farben et des compagnies étrangères, comme Standard Oil of New Jersey, DuPont, Alcoa, Dow Chemical, Agfa, Winthrop Chemical Company et d'autres compagnies américaines. Ce médicament est plus tard appelé chloroquine. C'est un inhibiteur de la biocristallisation des pigments et un des meilleurs antimicrobiens jamais créés. La quinine comme la chloroquine affectent les parasites de la malaria au début de leur cycle de vie, quand les parasites forment des pigments d'hématine, dérivant de la dégradation de l'hémoglobine.

Le proguanil est découvert en 1944 par Curd, Davey et Rose, chercheurs britanniques d'Imperial Chemical Industries. La pyriméthamine enfin, est mise au point entre 1950 et 1952 par le laboratoire Burroughs-Wellcome. Associée à la sulfadoxine dans les années 1970, elle compose le Fansidar.

Dans les années 1950 et 1960, les antipaludiques de synthèse, dont le coût de fabrication est très faible, tendent à remplacer la quinine d'extraction, plus chère.

Pendant la guerre du Viêt Nam, en réponse à une demande expresse des « Việt Cộng », une étude systématique de plus de 200 plantes médicinales chinoises est entreprise sous la direction de la pharmatologue Tu Youyou et de son groupe de recherche à Pékin en 1972. Le qing hao su (青蒿素), appelé artémisinine en Occident, est extrait à faible température dans un milieu neutre (pH 7) de plantes de qing hao (青蒿) séchées, d'après les instructions de Ge Hong. Celui-ci était le premier, au IV siècle à recommander l'utilisation de qing hao pour le traitement de « fièvres intermittentes » dans son Manuel de prescriptions pour urgences médicales. Il recommande de faire tremper les feuilles et les branches de l'armoise pendant une nuit, d'extraire le jus amer et de le boire directement.

Les premières cultures in vitro du parasite à leur phase sanguine sont réalisées en 1976 par Trager et Jensen, ce qui facilite considérablement le développement de nouveaux médicaments.

Le DDT

Les propriétés insecticides du DDT (dichloro diphényl trichloro-éthane) sont établies, en 1939 par Paul Hermann Müller travaillant à Geigy Pharmaceutical à Bâle en Suisse grâce au pyrethrum fait de pyrèthre de Dalmatie (plante de la famille des chrysanthèmes) écrasé. L'épandage de DDT est une méthode standard de protection contre les insectes. Cependant, en raison de l'impact environnemental du DDT et de la résistance développée par les moustiques, le DDT est de moins en moins utilisé, surtout dans les zones où le paludisme n'est pas endémique (cf. section détaillée : « Les moyens de combattre le moustique ou de s'en protéger »).

En 1948, Paul Müller reçoit le prix Nobel de médecine.

Malaria simienne et humaine

Dans les années 1920, des chercheurs américains injectent du sang de singes de différentes espèces à des humains pour déterminer l'éventualité d'une transmission du paludisme du singe à l'humain.

En 1932-33, Sinton et Mulligan mettent en évidence la présence de Plasmodium gonderi chez des Cercopithecidae. Jusque dans les années 1960 on n'avait qu'exceptionnellement constaté en Inde l'infection naturelle des singes pourtant déjà utilisés en nombre à des fins recherche.

Pourtant on savait déjà depuis 1932 que P. knowlesi (en) pouvait être transmis à l'humain par le biais de sang simien infecté. La question de la transmissibilité à l'humain du paludisme simien, considérée notamment dans le cadre d'un programme d'éradication, reprit de l’intérêt en 1960 quand fut mis en évidence, fortuitement, la possibilité d'une transmission (via un moustique) de la malaria d'un singe vers un humain. En 1969, la souche Chesson de Plasmodium vivax fut adaptée pour la première fois à un primate non humain.

Depuis 2004, P. knowlesi connu pour être responsable du paludisme simien, a été reconnu responsable d’infections humaines qu'il est recommandé de traiter comme P. falciparum.

Parasitose latente

Bien que les différentes étapes sanguines et le vecteur du paludisme (l'anophèle) aient été identifiés dès le XIX siècle, ce n'est qu'en 1980 que la forme latente (cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant 3 à 5 ans ou plus pour P. vivax, 2 ou 3 pour P. ovale et pendant la vie entière pour P. malariae) du parasite dans le foie a été observée. La découverte de cette forme latente du parasite explique enfin pourquoi des individus apparaissent guéris du paludisme mais rechutent plusieurs années après que le parasite a disparu de leur sang (cf. section détaillée : « Phase hépatique »).

Développements contemporains et perspectives

Pharmacologie

En 2004, l'équipe du D Jonathan Vennerstrom de l'université du Nebraska d'Omaha réussit à synthétiser de l'acide artémisinique pouvant être converti en artémisinine plus efficace (in vitro) que celle produite naturellement. Cette molécule (OZ-277 ou RBx11160) n'a à ce jour (avril 2011) produit aucune résistance connue de la part de Plasmodium.

En mars 2006, deux équipes internationales montrent l'efficacité de diverses plantes dont le Quassia. À la même date, des chercheurs de l'université de Lille I développent une molécule, la « ferroquine », en greffant à un endroit précis de la molécule de chloroquine un ferrocène. La ferroquine serait jusqu'à 30 fois plus efficace que la chloroquine. Aucun cas de résistance chez P. falciparum n'est apparu (tant sur des isolats de terrain que sur des lignées de parasites entretenues en laboratoire) (avril 2011).

En septembre 2006, une équipe française isole un principe antipaludique (la simalikalactone D) de la tisane de Quassia amara utilisée en Guyane contre le paludisme.

En 2008, des biologistes du Georgia Institute of Technology d'Atlanta révèlent que certains composés fongicides naturels de l'algue rouge Callophycus Serratus inhibent l'action du Plasmodium ; bien que le lien entre activité antifongique, antibactérien et antipaludique ne soit alors pas encore compris.

En 2009 (publication février 2010), des chercheurs de l'institut de technologie d'Atlanta identifient des composés anti-infectieux dits « bromophycolides » très efficaces in vitro contre des mycoses et contre le plasmodium falciparum.

En janvier 2010, GlaxoSmithKline annonce rendre gratuitement accessible à la communauté scientifique une liste de plus de 13 500 molécules - ainsi que leurs structures chimiques - potentiellement actives contre P. falciparum afin de stimuler le développement de nouveaux traitements contre la maladie.

En 2010, des chercheurs de l'école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg de Baltimore ont découvert qu'une bactérie appartenant au genre Enterobacter et vivant dans la flore intestinale d’Anopheles gambiae tue Plasmodium falciparum au moyen de radicaux libres. Environ 25 % des anophèles capturés près du Johns Hopkins Malaria Research Institute à Macha (sud de la Zambie) contenaient cette souche bactérienne. L'étude a démontré que la bactérie inhibe la croissance de P. falciparum en culture in vitro d'origine humaine jusqu'à 99 % tout comme elle le fait dans le système digestif des anophèles.

En 2010 et 2011, deux nouvelles classes d'antipaludiques ont été découverts et sont en cours d'essais cliniques : les spiroindolones et les imidazolepipérazines.

En septembre 2012 est réussie la synthèse de l'artémisine, permettant à la production des traitements de ne plus être limitée par celle de l'armoise.

Le prix Nobel de médecine 2015 a été attribué à l'Irlandais William Compbell, au Japonais Satoshi et à la Chinoise Tu Youyou pour leurs travaux concernant le traitement des maladies parasitaires dont le paludisme.

Vaccins

Le premier vaccin antimalarique, le SPf66, basé sur un peptide synthétique, a été mis au point en janvier 1986 par Manuel Elkin Patarroyo. Son efficacité était toutefois assez faible voire nulle vis-à-vis de P. falciparum.

Actuellement trois types de recherches de deuxième génération sont basées sur les antigènes issus des différents stades du cycle évolutif parasitaire :

vaccins anti-stade exo-érythrocytaire : ils visent à empêcher le sporozoïte de pénétrer ou de se développer dans les cellules hépatiques ;

vaccins anti-stade sanguin asexué (antimérozoïte) : ils empêchent les mérozoïtes de pénétrer ou de se développer dans les hématies ;

vaccins bloquant la transmission : ils induisent des anticorps empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Depuis 1992, un vaccin antimérozoïte prometteur appelé RTS, S/AS02A est en développement chez GlaxoSmithKline Biologicals à Rixensart en Belgique. En décembre 2005, le professeur Alonso de l'université de Barcelone a publié des résultats encourageants car ce vaccin s'avèrerait efficace, dès la 1 injection, dans 30 % des cas et éviterait la moitié des crises graves. Depuis le 26 mai 2009, il est au stade de la phase III des essais cliniques et les tests montrent que son efficacité sera supérieure aux prévisions. Il est préparé à partir de peptides parasitaires de synthèse et de protéines recombinantes (capable d'échanger des informations génétiques avec une autre protéine) ou d'ADN (découvert dans les mitochondries et les apicoplastes de Plasmodium). Sachant que le parasite, pour pénétrer les hématies, prend la forme d'une protéine et est capable de muter une soixantaine de fois pour tromper le système immunitaire, cette piste utilise deux protéines recombinantes qu'elle fusionne :

une partie de la protéine circumsporozoïtaire (CSP = Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (RTS);

l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (S);

un adjuvant qui est composé de 250 µl d'émulsion d'huile dans l'eau, de 50 µg de saponine QS21 et de 50 µg de (MPL) lipide monophosphoryque immunostimulant A (AS02A).

C'est le vaccin de deuxième génération le plus avancé. Si toutes les études et les tests continuent à se dérouler normalement, il pourra être commercialisé au début de 2012, en conformité avec l'article 58 de l'Agence européenne des médicaments, et entrer en phase IV des essais cliniques.

D'autres chercheurs visent une solution vaccinale :

Depuis 2002, la Faculté de biologie et de médecine (FBM) de l'Université de Lausanne en Suisse étudie un vaccin antimérozoïte appelé PfCS102/AS02A basé sur une peptide de synthèse circumsporozoïtaire (PfCS = Peptide Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (PfCS102) renforcée par un adjuvant. Au départ, cet adjuvant fut le Montanide ISA 720 remplacé depuis par l'AS02A de GSK Bio car donnant une meilleure réponse du système immunitaire. Les résultats obtenus sont comparables au RTS, S/AS02A. Il est, depuis 2005, dans le stade de la phase II des essais cliniques.

En novembre 2005, l'Institut Pasteur annonçait le début de la phase I des essais cliniques sur l'être humain d'un prototype de vaccin antimérozoïte basé sur les antigènes et appelé MSP3. Pour le concevoir, les chercheurs ont étudié les mécanismes des personnes naturellement immunisées.

En 2006, le département de la Défense des États-Unis (DoD) demande à l'Institut de Médecine (IOM) de l'Académie nationale des sciences (NAS) de reprendre le programme de recherche qu'il avait entamé en 1986 visant à mettre au point pour les militaires un vaccin contre P. falciparum.

De novembre 2006 à décembre 2007, la faculté de médecine de l’université du Maryland et l'université de Bamako testaient ensemble en phase I des essais cliniques un vaccin FMP2.1/AS02A. Sa substance active est une protéine issue de P. falciparum (FMP2.1) qui est renforcée par l'adjuvant AS02A. Un test effectué à Bandiagara au Mali sur 100 enfants âgés de 1 à 6 ans a démontré que l'accoutumance pharmacodynamique à la substance active était sans danger et que la réponse immunitaire un an après la vaccination restait élevée. Sur cette base, la même équipe est passée à phase II des essais cliniques de mai 2007 à juillet 2009 sur 400 enfants.

En janvier 2010, L'University of Central Florida d'Orlando a annoncé un candidat-vaccin oral ou injectable à la fois efficace contre le paludisme et le choléra. Il cible l'immunité systémique et mucosale, via une construction antigénique fusionnant les épitopes de la sous-unité B (CTB) de la toxine cholérique avec des antigènes de la membrane apicale (AMA1) et d'une protéine de surface (MSP1) des mérozoïtes de P. falciparum.

Les chloroplastes du tabac et d'une laitue transplastomiques ont été testés comme réacteurs pour produire ces protéines. Selon l'étude, ces dernières, extraites et injectées à des souris, se sont montrées capables de les protéger durant 300 jours contre la pénétration du parasite dans les globules rouges, et contre la toxine cholérique. La réponse immunitaire serait de type Tr1/Th2. Ce procédé a été breveté et pourrait permettre - s'il se montre aussi efficace chez l'humain - de produire un vaccin peu cher et ne nécessitant pas de stockage réfrigéré en cas d'usage oral.

En octobre 2011, les résultats d'une étude menée à grande échelle du vaccin RTS S/AS01 (voir plus haut) en Afrique depuis mars 2009 sur 15 540 enfants en bas âge (de 6 à 12 semaines et de 5 à 17 mois), montrent une réduction de 50 % environ du nombre d'épisodes cliniques de paludisme. Les résultats de la prochaine phase de cette étude sont attendus en 2014. l'OMS a déjà indiqué que si les prochains tests sont encourageants, il faudra recommander son utilisation généralisée dès 2015 en coordination avec les autres moyens existants.

Génétique

Les généticiens visent plutôt à combattre le parasite, non chez l'humain, mais chez son vecteur, le moustique.

En 2000, l'équipe du professeur Andrea Crisanti de l'Imperial College London parvient à créer le premier moustique génétiquement modifié. En 2003, elle reconnait que si le gène marqueur persiste pendant une trentaine de générations lors de la fécondation entre moustiques modifiés, celui-ci ne subsiste que sur 4 à 16 générations lors d'une fécondation avec un moustique non modifié.

Depuis avril 2001, un consortium international vise le séquençage complet du génome d’Anopheles gambiae. Il est patronné par le Tropical Disease Research (TDR). Ce séquençage a été confié au Genoscope d'Évry et au Celera Genomics d'Alameda. Le but est d'identifier les gènes impliqués dans l’immunité du moustique vis-à-vis des parasites des Plasmodium ou dans ses récepteurs olfactifs et gustatifs avec, à terme, la conception de molécules attractives ou répulsives pour le moustique ainsi que cibler les protéases impliquées dans sa réponse immunitaire.

Le 15 juillet 2010, le professeur d'entomologie Michael Riehle annonce avoir réussi à créer avec son équipe à l'université d'Arizona, un Anopheles Stephensi femelle génétiquement modifié capable de détruire les parasites dans son corps et donc incapable de transmettre la maladie. Les chercheurs étudient maintenant le moyen de remplacer, dans la nature, les populations d'anophèles « normales » par celles issues du laboratoire, en espérant que ces moustiques ne deviennent pas invasifs en transmettant d'autres maladies ou que le parasite ne contourne pas cette résistance.

Épidémiologie

Répartition dans le monde

Prévalence élevée de la chloriquino-résistance ou multi-résistance

Chloriquino-résistance présente

Pas de Plasmodium falciparum ou de chloriquino-résistance

Pas de paludisme

Dans les années 1990, le paludisme était annuellement la cause de 400 à 900 millions de cas de fièvres, et entre 700 000 et 2,7 millions de morts, soit en moyenne un mort toutes les 30 secondes. En 2012, entre 473 000 et 789 000 personnes sont mortes du paludisme. La grande majorité des victimes sont des enfants de moins de 5 ans, les femmes enceintes étant aussi particulièrement vulnérables car le placenta constitue une cible où les parasites (Plasmodium falciparum) peuvent s'accumuler. Malgré les efforts entrepris pour réduire la transmission de la maladie et améliorer son traitement, il y a eu peu d'évolution depuis le début des années 1990. La mortalité semble décroître depuis la fin des années 2000 et est estimée à 1,2 millions de personnes en 2010.

La co-infection avec le VIH n'accroît pas la mortalité, et pose moins de problème que la co-infection paludisme / tuberculose, les deux maladies s'attaquant habituellement à des tranches d'âge différentes : le paludisme est plus fréquent chez les jeunes tandis que la tuberculose atteint davantage les personnes âgées. Cependant, le paludisme et le VIH contribuent à leur propagation mutuelle : le paludisme accroît la charge virale et l'infection du VIH augmente la probabilité d'une infection de paludisme.

Le paludisme est endémique dans les zones intertropicales dans les Amériques, dans de nombreux endroits d'Asie, et dans la plupart de l'Afrique. C'est toutefois dans l'Afrique sub-saharienne que l'on trouve 85 à 90 % des morts du paludisme. La distribution géographique de la maladie au sein de grandes régions est complexe, et l'on trouve ainsi des zones paludiques et non-paludiques proches l'une de l'autre. Dans les régions sèches, les périodes de paludisme peuvent être prédîtes sans trop d'erreurs en utilisant les cartes de précipitation. À l'opposé de la dengue, le paludisme est davantage présent dans les campagnes que dans les villes. Par exemple, les villes du Viêt Nam, du Laos et du Cambodge sont pratiquement exemptes de paludisme, mais celui-ci reste présent dans les campagnes. En Afrique en revanche, le paludisme est présent aussi bien dans les zones rurales qu'urbaines, même si le risque est diminué dans les grandes villes. Les niveaux endémiques mondiaux de la maladie n'ont pas été cartographiés depuis les années 1960. Cependant, le Wellcome Trust britannique finance le Malaria Atlas Project afin de rectifier ceci et d'évaluer le poids de cette maladie à l'avenir.

Finalement, le paludisme est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Elle est au 1 rang des priorités de l'OMS tant par ses ravages directs que par ses conséquences socio-économiques dont : une improductivité aboutissant à la sous-alimentation et au sous-développement.

L'être humain est loin d'être le seul hôte à subir le paludisme. Par exemple, nombreux sont les oiseaux qui sont porteurs de ces parasites, notamment de Plasmodium relictum.

Europe

Jusqu'au XIX siècle, des épidémies de paludisme pouvaient se produire jusque dans le nord de l'Europe. La régression du paludisme en Europe est principalement due à l'assèchement des marais et au drainage des zones humides. La disparition du paludisme en France a étonné les chercheurs à tel point qu'on a pu parler à ce propos de disparition spontanée, voire de disparition mystérieuse. Il semblerait que cette disparition ait eu de multiples causes. Dans des régions comme la Sologne par exemple, diverses innovations agronomiques portant notamment sur les pratiques culturales ont pu à cet égard jouer un rôle appréciable en cumulant chacune leur effet. La maladie a commencé à régresser, comme ailleurs en Europe, avant l'utilisation de la quinine, qui fut d'ailleurs employée au début de façon inappropriée, trop tardivement ou en doses trop faibles. L'adoption de la quinine a servi toutefois à accélérer la disparition de la maladie dans les régions où elle était en régression.

En France

En France métropolitaine, la malaria n'a disparu que relativement récemment. Elle était encore présente en 1931 dans le marais poitevin, la Brenne, la plaine d'Alsace, les Flandres, les Landes, en Sologne, en Puisaye, dans le golfe du Morbihan, en Camargue... Durant tout le Moyen Âge et jusqu’aux XV-XVI siècles, le paludisme affectait surtout les campagnes ; ce même lors que bon nombre de cités étaient établies le long des fleuves pour les commodités de transport, et malgré les inondations périodiques de ces fleuves dans bien des endroits. La Renaissance vit une recrudescence des fièvres, les guerres de Religion forçant les citadins à s’enfermer dans des murailles entourées de fossés aux eaux croupissantes. De même à Paris la fin du XIX siècle, lors des grands travaux de Haussmann : en effet ces travaux ont occasionné des creusements importants et de longue durée. Les flaques, mares et autres points d'eau croupissantes perduraient longtemps, engendrant une pullulation d'anophèles au milieu d'une grande concentration d'humains. De plus un grand nombre d’ouvriers venaient de régions infectées et étaient porteurs du plasmodium. L’épidémie de Pithiviers en 1802, a motivé par sa gravité l'envoi d’une commission de la Faculté de médecine ; elle était due à une très grosse inondation, d'ampleur inhabituelle, qui avait couvert d'eau les prairies avoisinantes pendant plusieurs semaines. Cette maladie a été éradiquée de Corse en 1973. Inconnu du temps de la présence romaine, le paludisme y fut introduit lors des raids vandales. La Corse connaît sa dernière épidémie de cas non importés à Plasmodium vivax de 1970 à 1973. Fait notable, en 2006 est survenu un cas autochtone de Plasmodium vivax sur l'île. Depuis, la quasi-totalité des cas observés en France sont des paludismes d'importation. Des troupes venant des colonies furent à l'origine des dernières épidémies mentionnées.

Disparition du paludisme en France

Les facteurs critiques affectant la propagation ou l'éradication de la maladie ont été les changements de comportements humains (méthodes d'agriculture avant tout, déplacements de population, etc.), le niveau de vie (la pauvreté était et reste la principale cause de mortalité) et la densité de la population (plus la densité humaine est grande et plus la densité de moustiques sera grande).

L’usage du quinquina et de la quinine devient courant en seconde moitié du XIX siècle. P. malariae, qui y est plus sensible, a disparu avant P. vivax. Mais les doses employées sont insuffisantes pour empêcher le développement des hématozoaires chez l'humain. Autre facteur déterminant : les méthodes d'élevage changent. La stabulation permanente augmente, qui permet de récupérer les fumiers. En 1893, autour de Strasbourg, seules trois ou quatre communes ont encore plus de 12 % de leur superficie utilisable réservée aux pâtures. Les surfaces en prairies naturelles (humides) diminuent au profit des terres labourées (assainies) – ce d'abord dans les régions d'agriculture riche. Le nombre de bêtes augmente, ce qui diminue d'autant les attaques des moustiques sur l'humain.

Un troisième facteur entre en jeu : l'aménagement du territoire, qui comporte plusieurs aspects. Une loi est adoptée en 1821 pour le dessèchement des étangs insalubres. Cette loi a été dans l'ensemble peu suivie ; cependant l'idée était lancée, et les étangs les plus proches des maisons furent les plus nombreux à être comblés (car plus faciles d'accès). Or les moustiques adultes ne se déplacent pas à plus de 300 m de leur point d'origine. Cet assèchement a donc certainement été une cause importante de la régression de la maladie. Autre aspect de l'aménagement du territoire : l'accroissement du nombre de fossés et leur meilleur entretien, qui permet de mieux drainer les terres. Dans les Landes et en Sologne la reforestation est un facteur également, les arbres drainant l'eau plus efficacement qu'un couvert végétal moindre. Le type de charrue change : la brabant double, qui permet un labour à plat, donne des sillons moins hauts (donc moins d'eau stagnante dans le creux des sillons en périodes humides) et permet par ailleurs un labour plus profond (donc un meilleur ressuyage des terres lourdes), commence à se répandre à partir de 1850 en Brie, remplaçant la charrue non-réversible et ses dérivées qui donnaient des labours en billons. La pratique du chaulage se répand également, qui allège les sols lourds et en facilite donc le ressuyage. Le marnage contribue à la résorption des eaux superficielles. Toutes ces dispositions agronomiques contribuent fortement à réduire les épidémies de paludisme et autres fièvres. Au moment de la Première Guerre mondiale, il ne restait plus que quelques foyers très localisés.

Le paludisme endémique a complètement disparu en France en 1960. Actuellement la présence d'individus atteints de paludisme en France métropolitaine est due aux voyages. En 2008, la France a connu 4 400 cas. Une quarantaine de personnes en France en vingt ans ont été contaminées dans des aéroports à cause de moustiques qui auraient voyagé dans des avions, depuis des zones empaludées.

Sur l'île de la Réunion et la République de Maurice, le paludisme était la première cause de mortalité, il y a encore 60 ans. L'éradication de la maladie a été confirmée par l’Organisation mondiale de la santé en 1979.

Régions à risques

Après avoir sévi dans la presque totalité du monde habité, le paludisme touche 90 pays (99 pays selon le rapport 2011 de l'OMS), essentiellement les plus pauvres d'Afrique, d'Asie et d'Amérique latine. Dans les années 1950, le paludisme avait été éradiqué de la majeure partie de l'Europe et d'une grande partie de l'Amérique centrale et du sud par des pulvérisations de DDT et l'assèchement des marais. La dégradation des forêts peut le favoriser ; « une étude réalisée au Pérou en 2006 révèle que le taux de piqûre par les moustiques porteurs de malaria est 278 fois moins élevé dans les forêts intactes que partout ailleurs. »

En 2006, l'Europe a connu de très nombreux cas de paludisme d'importation principalement en France (5 267 cas), au Royaume-Uni (1 758 cas) et en Allemagne (566 cas). En France, 558 cas sont des militaires, mais la maladie touche également les touristes : sur cent mille d'entre eux se rendant dans une zone impaludée, trois mille rentrent dans leur pays infectés par l'une des formes connues de Plasmodium, le reste sont des cas importés par des immigrants.

L'Afrique est un continent particulièrement touché par le paludisme ; il concerne 95 % des cas importés en France. Le danger est quasi nul en Afrique du Nord mais majeur en Afrique de l'Est, en Afrique subsaharienne et en Afrique équatoriale aussi bien en zone rurale qu'en zone urbaine.

En Asie, le paludisme est absent des grandes villes et plutôt rare dans les plaines côtières. Le danger est majeur dans les zones rurales du Cambodge, de l'Indonésie, du Laos, de la Malaisie, des Philippines, de la Thaïlande, de la Birmanie (Myanmar), du Viêt Nam et en Chine dans le Yunnan et à Hainan.

Dans les Antilles, le paludisme sévit à Haïti et près de la frontière dominicaine.

En Amérique centrale, il existe quelques micro-zones, mais le risque est relativement faible.

En Amérique du Sud, le risque est faible dans les grandes villes, mais réel dans les zones rurales en Bolivie, en Colombie, en Équateur, au Pérou et au Venezuela, et majeur dans toute la zone amazonienne.

L'altitude et la température ambiante sont des facteurs importants dans l'impaludation ou non dans une zone.

Certains anophèles (comme Anopheles gambiae) ne peuvent vivre guère au-delà de 1 000 mètres d'altitude mais d'autres (comme Anopheles funestus) sont parfaitement adaptés pour vivre jusqu'à 2.000 m

La maturation de Plasmodium à l'intérieur de l'anophèle ne peut s'opérer que dans une fourchette de température ambiante allant de 16 à 35 °C.

Lutte contre le paludisme par l'OMS

Le programme mondial d'éradication de l'OMS a été précédé par les projets impulsés et dirigés successivement par l'International Health Board, puis par la Rockefeller Foundation à partir de 1915 mais surtout à compter des années 1920. Ces deux organismes, émanations de la volonté philanthropique de John D. Rockefeller avaient déjà l'experience de campagnes d'éradication de l'Ankylostomose et de la fièvre jaune. Rompant avec le consensus préconisant l’administration massive de quinine associée à des mesures de contrôle des populations de moustiques - notamment par des travaux de drainage -, les chercheurs de Rockefeller basent dès 1924 leur stratégie sur la seule éradication des moustiques. Ils disposent alors pour ce faire du Vert de Paris, une substance très toxique, toutefois inefficace sur les moustiques adultes. L’Italie fut le premier théâtre d'opération à partir de la fin des années 1920, suivi par tous les autres lieux d'intervention de la Fondation dans la région méditerranéenne et les Balkans. En dépit de résultats mitigés, la même ligne de conduite fut adoptée en Inde de 1936 à 1942. Là, associées à d'autres, ces mesures aboutirent à des résultats spectaculaires,mais temporaires : en 1941 la situation est semblable à celle prévalant avant le début de ce programme. La Seconde Guerre mondiale qui suspendit certains programmes leur donna aussi de l'extension : la Rockefeller Foundation Health Commission fut créée en 1942 pour soutenir les efforts des forces armées soucieuses de protéger leurs soldats sur les zones de front. La mise au point du DDT, à laquelle les équipes de Rockefeller participèrent, et la dispersion de cet insecticide à partir d'avions dans la zone inondée à l'ouest de Rome permirent le lancement de campagnes d'éradication de la malaria en Italie dès l'année 1946. Le plus fameux de ces programmes eut lieu en Sardaigne de 1946 à 1951. Basé sur l'utilisation massive de DDT, ce programme aux méthodes et aux conséquences environnementales discutables et discutées, aboutit à l'éradication des moustiques et par voie de conséquence de la maladie, qui y était toutefois déjà tendanciellement sur le déclin .

La Fondation Rockefeller mit fin à son programme de santé publique, et donc antipalustre, en 1952. L'OMS, créée en 1948, lance son programme mondial d'éradication en 1955 (programme qui excluait alors l'Afrique sub-saharienne et Madagascar). Après des succès notables (l'Espagne est le premier pays que l'OMS déclara officiellement exempte de paludisme en 19**), le programme rencontre vite des difficultés ; en 1969 la XXII Assemblée mondiale entérine ses échecs mais maintient ses objectifs d'éradication mondiale. En 1972 un regroupement de pays décide à Brazzaville d'abandonner l'objectif d'éradication au profit d'un objectif de contrôle. La 31 Assemblée mondiale de l'OMS se rallie à ce changement en 1978 : il ne s'agit plus alors de viser au niveau mondial à l'élimination et à l'éradication du paludisme mais à son contrôle. En 1992 la Conférence ministérielle d'Amsterdam adopte la Stratégie mondiale révisée de lutte contre le paludisme. Revue par d'autres instances internationales, cette stratégie est définie en 2001 par l'OMS .

L’OMS abandonne les procédures de certification d'éradication dans les années 1980s et les reprend en 2004.

En 1998 est mis en place le partenariat RBM (Roll Back Malaria) qui associe l'OMS l'UNICEF, le Programme des Nations unies pour le Développement (PNUD) et la Banque mondiale. Dès son lancement en 1955, les États-Unis, soucieux alors de se prémunir contre l'importation du paludisme via l'Amérique du Sud, furent un acteur majeur du programme mondial d'éradication ; des considérations d'ordre politique - lutte contre le communisme - motivèrent également leur engagement .

On estime que les efforts mondiaux pour combattre et éliminer le paludisme ont sauvé 3,3 millions de vies depuis 2000 en réduisant les taux de mortalité dus à cette maladie de 45% dans le monde et de 49% en Afrique.

Impact socio-économique

Le paludisme est communément associé à la pauvreté, mais il représente aussi une cause majeure de la pauvreté et un frein important au développement économique et humain. La maladie a des effets économiques négatifs dans les régions où elle est répandue. Une comparaison du PIB par habitant en 1995, ajustée par parité à pouvoir d'achat, entre les pays touchés par le paludisme et ceux non touchés, montrait des écarts de 1 à 5 (1 526 USD contre 8 268 USD). De plus, dans les pays où le paludisme est endémique, le PIB pays habitant a cru de 0,4 % par an en moyenne de 1965 à 1990, contre 2,4 % pour les autres pays. Cette corrélation ne montre toutefois pas que la causalité, et la prévalence du paludisme dans ces pays est aussi en partie dû aux capacités économiques réduites pour combattre la maladie.

Le coût économique du paludisme est estimé à 12 milliards USD par an pour l'Afrique seule. Un cas exemplaire est celui de la Zambie. Si le budget que le pays consacrait pour lutter contre cette maladie en 1985 était de 25 000 USD, depuis 2008, grâce à l'aide internationale et au PATH (Program for Appropriate Technology in Health), il est de 33 millions répartis sur une période de neuf ans avec comme premier objectif la fourniture, à toute la population, de moustiquaires.

Au niveau individuel, l'impact économique inclut les frais de soins et d'hospitalisation, les jours de travail perdus, les jours de présence à l'école perdus, la baisse de productivité due aux dommages cérébraux créés par la maladie ; pour les états, à ces impacts s'ajoutent des baisses d'investissement et du tourisme. Dans certains pays particulièrement touchés par le paludisme, la maladie peut être responsable de 40 % des dépenses publiques de santé, 30 à 50 % des patients admis à l'hôpital, et jusqu'à 50 % des consultations.

Causes

Le paludisme est causé par des parasites du genre Plasmodium, eux-mêmes transmis par les moustiques du genre Anopheles.

Plasmodium, le parasite responsable du paludisme

Un sporozoïte de Plasmodium se déplaçant dans le cytoplasme d'une cellule de l’épithélium de l'estomac (boyaux médians) d'un Anopheles stephensi. Micrographie électronique en fausses couleurs.

Le paludisme est causé par un parasite protozoaire du genre Plasmodium (Phylum apicomplexa). Chez les humains, le paludisme est, essentiellement, causé par P. falciparum (prépondérant en régions tropicales), P. malariae, P. ovale (espèce la plus rare, hormis l'Afrique de l'Ouest) et P. vivax (espèce la moins exigeante en température).

P. falciparum est la cause la plus commune des infections et responsable d'environ 80 % de tous les cas de paludisme ainsi que 90 % des décès. Les Plasmodium infectent également les oiseaux, les reptiles, les singes, les chimpanzés et les rongeurs (animaux à sang chaud). On a rapporté des cas d'infections humaines avec des espèces simiesques du paludisme, dont P. knowlesi (en), P. inui (en), P. cynomolgi, P. simiovale, P. brazilianum, P. schwetzi et P. simium. Cependant, à l'exception de P. knowlesi, ces infections restent limitées et sans importance en termes de santé publique. Le paludisme aviaire peut tuer les poulets et les dindes, mais cette maladie ne cause pas de dommages économiques notables à l'agriculture. Cependant, depuis qu'il a été introduit par les humains, le paludisme a décimé les espèces endémiques d'oiseaux d'Hawaii, qui avaient évolué, en son absence, sans défense contre celui-ci.

Le Plasmodium se présente sous la forme d'un protozoaire très petit (1 à 2 µm selon les formes). La coloration au May-Grünwald-Giemsa montre qu'il est constitué d'un cytoplasme bleu pâle entourant une vacuole nutritive claire et contenant un noyau rouge et du pigment brun-doré ou noir (hémozoïne).

Le cycle évolutif du Plasmodium est assez complexe et nécessite deux hôtes, un hôte intermédiaire : l'humain et un hôte définitif : la femelle hématophage d'un moustique du genre Anopheles (du grec anôphelês signifiant : inutile). D'un point de vue strictement biologique, le véritable hôte définitif est le moustique (la reproduction sexuée parasitant l'anophèle). L'humain ne serait qu'un hôte intermédiaire dans son cycle réplicatif. Néanmoins, pour des raisons anthropocentriques, on considère que le vecteur n'est pas l'humain mais le moustique et par conséquent que cette zoonose est du type zooanthroponose.

Anophèle, vecteur du paludisme

Un Anopheles albimanus se nourrissant de sang sur un bras humain.

Interactions durable entre Anophèle et plasmodium

Seules les femelles d'anophèles sont hématophages. Les mâles dont les seules activités sont la reproduction de l'espèce et voler de-ci de-là pour se nourrir de jus de plantes et de nectar ne transmettent pas la maladie.

Les femelles anophèles se nourrissent de préférence la nuit, et commencent à chercher leur repas au crépuscule, en continuant la nuit jusqu'à ce qu'elles l'aient trouvé.

En respirant et transpirant, les humains et animaux émettent du CO2 et leur corps dégage constamment de la chaleur et de l'humidité (transpiration) ainsi qu'un cocktail de substances potentiellement attractives (comme l'acide lactique) présentes dans l'haleine, la sueur ou le sébum. Les moustiques femelles (ainsi que d'autres insectes piqueurs) peuvent détecter certaines de ces émanations corporelles depuis de longues distances (ex : ± 20 m pour le CO2) et sont immédiatement attirés par ces sources. Les moustiques sont également attirés par les vapeurs d'alcool ou par les couleurs foncées et plus spécialement le noir (qui engrange aussi la chaleur). Ils se déplacent (maximum 2 km) en utilisant leurs capteurs (chémorécepteurs).

Il y a longtemps que l’on pense que certaines personnes « attirent » plus les moustiques que d'autres, et des chercheurs ont en outre en 2011 confirmé que les anophèles mâles et femelles ne répondent pas aux mêmes stimuli chimiques et odorants.

D'un point de vue écologique et évolutionniste ou écoépidémiologique, pour mieux se diffuser, ce parasite aurait intérêt à attirer les anophèles femelles vers les humains (ou des animaux) malades du paludisme. Il est maintenant admis que de nombreux parasites peuvent dans une certaine mesure manipuler le comportement de leur hôten et notamment chez des espèces préoccupante pour la santé publique humaine. Plusieurs études récentes ont montré que lors des processus de coévolution parasite-hôte, des parasites ont en effet acquis la capacité de modifier l’odeur de leur hôte à leur profit, en attirant des vecteurs. Il a été confirmé en 2004 et 2005 que les malades de la malaria attirent plus les moustiques que les non-malades (un enfant malade du paludisme attire deux fois plus les anophèles piqueurs qu’un enfant non malade. Ceci a aussi été démontré en 2013 chez des animaux (oiseaux), mais on ignorait par quel processus.

En 2014, une étude montre que des souris de laboratoire infectées par un plasmodium (Plasmodium chabaudii dans ce cas) ont une odeur corporelle qui change très significativement (tant que la souris reste infectieuse), et qui attirent plus les anophèles que celles de souris non infectées.

En 2015, une autre étude apporte une probable explication à ce phénomène : en laboratoire, dans les cellules qu’ils infectent, les parasites (Plasmodium falciparum) se montrent capables de synthétiser une odeur terpénique attractive pour les anophèles femelles ; Grâce à leur apicoplaste (organite héritée - par endosymbiose - d'un organisme végétal ; algue ou organisme intermédiaire entre l’algue et la bactérie : cyanobactérie). Cet organite proche des chloroplastes a perdu sa capacité photosynthétique, mais reste capable de métaboliser des terpènes. C’est ce qu’a montré Audrey R. Odom de l'École de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis, avec ses collègues (dont de l’Université de Yale), dans une étude publiée par la revue MBIO. Une partie de cette équipe avait déjà travaillé sur les apicomplexes et montré la capacité des apicoplastes à biosynthétiser des isoprénoïdes. Une étude précédente n'avait pas détecté de production de terpènes mais elle était basée sur une faible quantité de plasmodiums. L’équipe de St Louis a eu l’idée de cette fois cultiver une quantité plus importante de plasmodiums, comparable à celle qui est présente dans un organisme infecté. La culture a été faite dans des lots de globules rouges humains infectés, dont les émissions gazeuses ont ensuite été comparées à celles de lots identiques mais non infectés, ainsi qu'au gaz trouvé dans les mêmes sachets de plastique mais vides (témoins). Selon les résultats de cette étude publiés en 2015, seuls les sachets contenant des globules infectés contenaient des terpènes. Les auteurs ont montré que pour faire cela (comme certaines plantes) P. falciparum mobilise une voie biochimique dite « plastidial isoprenoid biosynthesis pathway » pour synthétiser deux terpènes (limonène et pinanédiol, qui ont respectivement une odeur citronée et évoquant le pin) et deux autres molécules (dont le rôle éventuel n’a pas été identifié). Chaque échantillon gazeux provenant d'une culture de cellules sanguines contenant des globules porteurs du parasite contenait au moins l'un de ces deux terpènes. On savait déjà (démontré en 2012) que ces deux terpènes (produits par les fleurs qui produisent le nectar le plus attractif pour les anophèles mâles) attirent les mâles d’anophèles (même à très faible dose.

Des tests complémentaires ont confirmé que les anophèles femelles qui transmettent le paludisme (Anopheles gambiae) sont bien capables de détecter ces terpènes et qu’ils y réagissent, grâce au fait qu’ils contiennent la « machinerie cellulaire nécessaire pour détecter ces composés et y répondre » selon Odom (même si d’autres molécules sont aussi connues pour les attirer ; le CO2 a ainsi été présenté comme un facteur majeur d'attraction, mais on a montré (2014) que des souches d’Anopheles gambiae privées du récepteur au CO2, à la chaleur et à l'acide lactique restent parfaitement capable de localiser un hôte humain pour se nourrir de son sang, ce qui montre que d’autres molécules sont « pistées » par le moustique et le guide dans son choix d’hôte où effectuer son repas de sang.
Ceci suggère que les humains (ou les animaux) infectés par le paludisme risquent plus d'être piqué par un moustique, et même d’être piqué plus d'une fois, en contribuant à la diffusion de l’épidémie, mais à la suite de cette démonstration in vitro, il reste encore à démontrer in vivo chez l’homme ou l’animal que ces terpènes sont effectivement relargués par la peau ou l’haleine et que sous cette forme ou sous une forme modifiée ils attirent effectivement les anophèles, ce que le laboratoire de St Louis souhaite faire rapidement.

Ces informations ouvrent des pistes de nouveaux tests diagnostiques non invasifs pour le paludisme, basés par exemple sur l’analyse de l’odeur de la peau, de l’haleine (à la manière d’un alcootest) ou de la sueur. Des pistes nouvelles de lutte contre la diffusion du parasite se dessinent aussi (en manipulant l'odeur perçue par le moustique, il serait peut-être possible de limiter l’attrait des anophèles pour les malades du paludisme, ou au contraire de produire des leurres moléculaire permettant de piéger les femelles d’anophèles avant qu’elles ne piquent).

Ne pas confondre les différents moustiques vecteurs Nom de la zoonose Cause Transmission Vecteur Chikungunya Virus Le jour La nuit femelle Aedes femelle Anopheles funestus Dengue Virus Le jour femelle Aedes Encephalite japonaise Virus La nuit femelle Culex Fièvre jaune Virus Le jour femelle Aedes Filariose lymphatique Parasite La nuit femelle Anopheles O'nyong-nyong Virus La nuit femelle Anopheles Paludisme Parasite La nuit femelle Anopheles

Cycle du parasite chez l'anophèle

Le vecteur du parasite ainsi que son hôte primaire est la femelle d'un moustique du genre Anophèle. Les jeunes moustiques ingèrent le parasite pour la première fois lorsqu'ils se nourrissent du sang (nécessaire à cette femelle pour sa production d'œufs) d'un sujet humain infecté. Une fois ingérés, les gamétocytes de Plasmodium se différencient en gamètes mâles et femelles puis s'unissent pour former un zygote mobile, appelé ookinète, qui pénètre la paroi stomacale du moustique pour devenir un oocyste sphérique, dont le noyau va se diviser à de multiples reprises pour former des sporozoïtes. La durée de cette maturation est étroitement dépendante de la température extérieure. Par exemple pour P. falciparum : pas de maturation en dessous de 18 °C ou au-dessus de 35 °C, elle est maximale vers 24 °C. Quand l'oocyste rompt, il relâche les sporozoïtes qui migrent dans le corps du moustique jusqu'aux glandes salivaires d'où ils peuvent, lors d'un nouveau repas de sang, infecter un nouvel hôte humain, en traversant la peau avec la salive.

Cycle du parasite chez l'humain

Phase hépatique

Mince fuseau de 12 µm / 1 µm, le sporozoïte infectieux injecté à l'humain, lors de cette piqûre par une femelle d'anophèle infectée, circule rapidement (moins d'une demi-heure) dans le sang jusqu'au foie dans lequel il est séquestré en grande partie grâce aux motifs adhésifs de la protéine majoritaire de son enveloppe, la protéine circumsporozoïte ou CSP = Circumsporozoite protein (en), pour ensuite infecter les hépatocytes. Cette crise pré-érythrocytaire hépatique qui va durer de 7 à 15 jours pour P. falciparum, de 15 jours à 9 mois pour P. vivax, de 15 jours à X mois pour P. ovale et 3 semaines pour P. malariae permettra au parasite de poursuivre son cycle. Les sporozoïtes qui n'atteindront pas le foie seront soit éliminés par les phagocytes, soit incapables de poursuivre leur évolution s'ils atteignent d'autres organes.

Une première transformation arrondit cette forme « cryptozoïte » (du grec κρυπτός (kruptos) signifiant « caché ») en un élément uninucléé (avec un seul noyau) appelé trophozoïte qui est l'occasion pour le parasite de se multiplier directement (il en est toujours ainsi pour P. falciparum), par schizogonie, pendant une semaine à quinze jours aboutissant à un énorme schizonte (nom donné au protozoaire lorsqu'il devient actif après la phase d'incubation) de 40 à 80 μm. Ce corps bleu (parce que constitué d'un cytoplasme bleu pâle lorsqu'il est coloré au May-Grünwald-Giemsa) bourgeonne, tout en perdant de sa mobilité, de manière à émettre des vésicules, contenant les jeunes mérozoïtes qui seront transférés dans le sang, initiant ainsi le stade érythrocytaire, c'est-à-dire l'infection des globules rouges.

Cependant, certains mérozoïtes de P. ovale ou P. vivax peuvent rester cachés dans le foie plusieurs années, voire la vie entière pour P. malariae, avant de se réactiver en vagues successives. Cette phase du parasite est appelée « phase dormante » : le Plasmodium ne se réplique pas mais dort, d'où les noms qui lui sont donnés à ce moment-là : « hypnozoïte » (du grec Ὕπνος qui est Hypnos l'antique dieu grec du sommeil).

Phase de transfert

Les vésicules sont libérées dans les sinusoïdes hépatiques (vaisseaux capillaires du foie faisant la jonction entre celui-ci et le réseau sanguin) pour rejoindre ensuite la circulation sanguine et y répandre un flot de jeunes mérozoïtes « pré-érythrocytaires » prêts à infecter les globules rouges. Chaque cellule de foie infectée contient environ 100 000 mérozoïtes (chaque schizonte est capable de produire 20 000 mérozoïtes). C'est une véritable technique de « Cheval de Troie » qui est ici utilisée pour passer des cellules hépatiques au sang. L'imagerie in vivo a montré en 2005-2006 chez des rongeurs que les mérozoïtes étaient capables de fabriquer des cellules mortes leur permettant de quitter le foie pour la circulation sanguine en échappant ainsi au système immunitaire). Ils semblent à la fois guider ce « véhicule » et s'y cacher en masquant les signaux biochimiques qui alertent normalement les macrophages. Il y a peut-être là une piste nouvelle pour des médicaments actifs ou un vaccin anti-stade exo-érythrocytaire avant le stade de l'invasion des globules rouges.

Phase sanguine

Au début de la longue phase sanguine : les mérozoïtes s'accolent aux globules rouges, les envahissent, s'y développent en trophozoïtes puis s'y divisent (schizontes).

En 2011, une équipe internationale a découvert que parmi les récepteurs de surface du globule rouge permettant l'entrée du parasite, l'un d'eux est indispensable à cette pénétration (confirmé avec toutes les souches testées en ce qui concerne P. falciparum) ; ce récepteur devient de ce fait une cible pour de futures recherches d'un vaccin.

En se diffusant, les mérozoïtes font éclater les globules rouges (c'est l'hémolyse). Ce sont ces éclatements brutaux et synchrones qui sont à l'origine des accès de fièvre. Le temps qui s'écoule entre la pénétration d'un parasite dans un globule rouge et l'éclatement de celui-ci est assez constant et atteint chez l'être humain 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum (fièvres tierces) et 72 heures pour P. malariae (fièvre quarte). Pour le dernier confirmé chez l'Homme, P. knowlesi, la phase érythrocytaire est de 24 heures seulement. La destruction des globules rouges provoque une anémie et, dans le cas du paludisme cérébral (voir le sous titre sur ce sujet), la mort intervient à la suite d'une obstruction des vaisseaux sanguins du cerveau par les globules rouges infectés. Cette destruction de globules rouges s'accompagne de la libération d'hémozoïne, qui va perturber le fonctionnement de l'hypothalamus (production de cytokine comme le TNFα) et causer de très fortes fièvres qui peuvent aller jusqu'à l'hyperpyrexie.

L'éclatement des schizontes mûrs ou « rosaces » termine le premier cycle schizogonique érythrocytaire en libérant dans le sang, avec les déchets du métabolisme plasmodial (pigments et débris cellulaires du globule rouge), une nouvelle génération de plasmodiums, les mérozoïtes « érythrocytaires » capables de réinfecter d'autres globules rouges.

Une succession régulière de cycles semblables va suivre, qui seront progressivement remplacés (les défenses immunitaires s'organisant) par des cycles érythrocytaires gamogoniques préparant les formes sexuées. Les trophozoïtes arrêtent de se diviser et modifient leur rapport nucléo-plasmatique. Ces formes de trophozoïtes avec un noyau volumineux et un cytoplasme densifié sont des gamétocytes mâles et femelles, qui vont demeurer en attente dans le sang.

Les parasites lors de cette phase n'ont aucune chance de survie dans l'être humain : ils restent vivants une vingtaine de jours puis disparaissent. Ils ne pourront poursuivre leur évolution que chez le moustique. À ce moment si un anophèle femelle pique une personne malade, il absorbe des gamétocytes contenus dans le sang, et un nouveau cycle, sexué cette fois, débute dans le moustique. Les sporozoïtes produits par cette reproduction passent dans la salive du moustique, qui peut infecter un nouvel hôte, et ainsi de suite…

Remarque

Pour P. Falciparum c'est là tout le cycle de vie. Avec les autres Plasmodium, certains mérozoïtes pré-érythrocytaires, ne gagnent pas le sang directement, mais s'attaquent à de nouveaux hépatocytes : c'est le début des cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant deux ou trois ans pour P. Ovale, 3 à 5 ans ou plus pour P. Vivax et pendant la vie entière pour P. Malariae.

Animation et schéma du cycle parasitaire du Plasmodium

Cycle parasitaire du Plasmodium

Autres causes de transmission

Les parasites peuvent aussi être transmis par voie placentaire de la mère au fœtus (paludisme congénital), par partage d'une seringue souillée ou par transfusion sanguine, bien que ce dernier moyen de transmission soit assez rare.

Diagnostic

Symptômes

Fatigue généralisée,

Perte d'appétit,

Vertiges,

Céphalées,

Troubles digestifs (embarras gastrique), nausées, vomissements, douleurs abdominales,

Diarrhée,

Myalgie diffuse.

Signes cliniques

Fièvre,

Tremblements intermittents,

Arthralgies,

Signes d'anémie causée par l'hémolyse,

Hémoglobinurie,

Convulsions,

Ictère.

Des sensations de picotements peuvent aussi apparaitre dans la peau, notamment quand le paludisme est causé par P. falciparum. Le symptôme le plus classique du paludisme est la répétition cyclique d'une sensation de froid soudaine suivie de frissons avec fièvre et hyperhidrose durant quatre à six heures, survenant toutes les 48 heures lors des infections dues à P. falciparum, P. vivax et P. ovale, ou toutes les 72 heures pour celles dues à P. malariae (cependant, P. falciparum peut entrainer des fièvres toutes les 36 à 48 heures ou une fièvre continue et moins prononcée). Le paludisme grave est causé quasi exclusivement par les infections de P. falciparum et survient généralement 6 à 14 jours après l'infection. Ce type de paludisme peut entrainer le coma et la mort s'il n'est pas traité, surtout chez les jeunes enfants et les femmes enceintes qui sont particulièrement vulnérables. Des céphalées sévères, qui seront corroborées par une ischémie cérébrale, constituent un autre symptôme aspécifique du paludisme. D'autres signes cliniques incluent une splénomégalie, une hépatomégalie, de l'hypoglycémie ainsi qu'une altération de la fonction rénale lors des examens cliniques. Si les reins cessent de fonctionner, une fièvre particulière peut survenir, lorsque l'hémoglobine des globules rouges fuit dans l'urine. Le paludisme sévère peut progresser extrêmement rapidement et causer la mort en quelques jours voire quelques heures d'où l'intérêt d'un diagnostic réellement empirique et rapide. Dans les cas les plus graves, le taux de mortalité peut dépasser 20 %, même avec des soins importants.

Pour des raisons encore peu comprises, mais pouvant être liées à la pression intracrânienne, les enfants atteints du paludisme ont parfois une posture anormale en extension (posture opisthotonique), indiquant un paludisme cérébral. Ce paludisme peut entrainer des retards cognitifs car il cause une anémie générale pendant une période de développement cérébral rapide induisant des dommages neurologiques auxquels les enfants sont plus vulnérables et, ainsi, causer, à plus long terme, des problèmes de développement.

Anamnèse

Dans de nombreux endroits, même un simple diagnostic en laboratoire n'est pas possible et l'historique des fièvres est utilisé comme indication pour poursuivre un traitement antipaludique ou non. Mais cette méthode n'est pas la plus efficace : au Malawi, l'utilisation de frottis sanguins colorés par Giemsa a montré que les traitements antipaludiques inutiles ont diminué quand les indicateurs cliniques (température rectale, pâleur du lit des ongles, splénomégalie) ont été utilisés plutôt que l'historique des fièvres (la sensibilité s'est accrue de 21 à 41 %).

Le paludisme concernant les enfants est trop souvent soit mal diagnostiqué (mauvaise anamnèse, mauvaise interprétation des tests de terrain) en première ligne par les auxiliaires médicaux locaux (les membres de la communauté ayant reçu une formation de base leur permettant de prodiguer les soins élémentaires en l'absence de personnel médical professionnel), à la place d'autres maladies, soit mal évalué, par ceux-ci, en termes de dose médicamenteuse, empêchant, ainsi, un traitement efficace.

Examen clinique

Frottis sanguin d'une culture de P. falciparum (K1). Plusieurs globules rouges comprennent des anneaux. Vers le centre, une schizonte est visible, et un trophozoïte à gauche.

Les manifestations cliniques du paludisme n'apparaissent qu'au cours de la multiplication asexuée des plasmodiums à l'intérieur des hématies faisant du paludisme, au sens propre, une érythrocytopathie parasitaire. Cette dernière aboutit à :

des accès fébriles violents et rythmés ;

une destruction massive d'hématies (directe et indirecte) qui entraîne une anémie hémolytique et une réaction de SRH (splénomégalie progressive) ;

une biligénie pigmentaire, d'où subictère (et hépatomégalie de reprise) ;

une détérioration de l'état général pouvant aboutir à la cachexie.

L'étude des cycles (voir plus haut) permet de comprendre le déroulement d'un paludisme non traité.

Les 6 à 10 accès constituant l'atteinte de primoinvasion seront suivis d'atteintes semblables de recrudescence tant que durera l'état latent la parasitémie responsable de la première atteinte, soit de deux mois à deux ans selon le Plasmodium. Pour P. falciparum les choses s'arrêteront là.

Pour le protozoaire récurrent (P. vivax, P. ovale et P. malariae) de nouvelles atteintes de récurrence dues à des réinfestations sanguines au départ des cycles hépatiques exoérythrocytaires secondaires peuvent prolonger l'affection dans les délais déjà indiqués. Les atteintes typiquement rythmées de la forme classique, n'apparaissent plus guère aujourd'hui, même dans la zone d'endémie à cause de l'emploi généralisé des drogues chimiothérapiques et chimioprophylactiques. Elles se rencontrent encore dans les « paludismes à la seringue » dont on respecte l'évolution normale dans un but thérapeutique (malariathérapie) et dans les paludismes récurrents.

Des enquêtes récentes suggèrent que la rétinopathie malariale pourrait être meilleure que les autres méthodes pour distinguer le coma paludique et non-paludique.

Examens complémentaires

Examen sanguin au microscope

Plaquette de verre préparée avec une goutte fine et épaisse de sang prête à être examinée au microscope.

Macrogamétocytes (gamétocytes femelles) identifiés par goutte fine.

La méthode de diagnostic la moins chère (entre 0,40 et 0,70$US par lame), la plus fiable et la plus répandue est l'examen au microscope optique d'un frottis sanguin et d'une goutte épaisse de sang. Le frottis permet d'identifier les caractéristiques uniques de chacune des quatre espèces du parasite d'Homo sapiens car l'aspect du parasite est mieux conservé avec ce prélèvement. La goutte de sang épaisse permet de parcourir un volume sanguin plus large pour faire le diagnostic et de ne pas passer à côté de Plasmodium. La sensibilité de la goutte épaisse est environ 11 fois plus élevée que la méthode par plaque fine (frottis). Les deux préparations peuvent être faites sur la même lame pour autant que l'on débute par le frottis.

Des niveaux d'infection plus bas peuvent être détectés avec la goutte épaisse mais l'apparence du parasite est déformée et il est plus difficile de distinguer les espèces. Les deux méthodes sont donc utilisées pour un diagnostic complet. Avec cette goutte épaisse, un opérateur expérimenté peut, dans de bonnes conditions (éclairage direct électrique), détecter des niveaux de parasitémie très bas (de l'ordre de 0,0001 % des globules rouges). De nombreuses tentatives ont été faites pour améliorer l'examen microscopique, mais aucune ne s'est avérée supérieure à la méthode classique de coloration Giemsa et d'examen en immersion d'huile (la lentille frontale du microscope baigne dans un liquide d'indice de réfraction proche de celui du verre comme l'huile de cèdre ou une huile de synthèse).

Le diagnostic au microscope peut, en outre, être difficile car les premiers trophozoïtes (« en anneau ») des quatre espèces ont une apparence presque identique. L'identification de l'espèce doit, alors, toujours se baser sur plusieurs trophozoïtes.

Tests de terrain

Lorsqu'un microscope n'est pas disponible ou qu'il y a trop peu de personnel médical formé au diagnostic du paludisme, il est possible d'utiliser des tests de détection rapide d'antigènes, qui n'ont besoin que d'une goutte de sang. Ces tests immunochromatographiques (également appelés tests de diagnostic rapide du paludisme ou TDR) peuvent se présenter sous la forme d'une cassette, d'une bandelette réactive ou d'un « dipstick ». Ces tests utilisent une goutte de sang du doigt ou d'une veine, ils durent 15 à 20 minutes si l'utilisateur a été préalablement formé à leur maniement et à l'interprétation du résultat sinon, ils devront être transportés en caisson réfrigéré vers un laboratoire. La limite de détection avec ces tests est de l'ordre de 100 parasites par microlitre (µl) de sang, contre cinq par le dépistage au microscope.

Les premiers tests rapides utilisaient le glutamate déshydrogénase (GluDH) de P. falciparum comme antigène cible (PGluDH) mais il a été vite remplacé par le lactate déshydrogénase (LDH) de P. falciparum (PLDH). C'est la dernière enzyme du parcours glycolytique (essentielle pour la génération d'ATP) et une des plus abondantes générées par P. falciparum. La concentration de PLDH sanguin est assez étroitement corrélée à la présences des parasites. La disparition de l'antigène après le traitement permet d'utiliser le test pLDH pour prédire le succès ou non d'un traitement.

Il existe des dizaines de TDR ayant chacun ses spécificités :

l'Optimal IT permet de distinguer P. falciparum et P. vivax grâce aux différences antigéniques entre les isoenzymes pLDH ; ce test permet de détecter P. falciparum jusqu'à une parasitémie de 0,01 %, et les non-falciparum jusqu'à 0,1 % ;

le ParaCheck Pf peut détecter des parasitémies de 0,002 % mais ne distingue pas les espèces ;

d'autres comme ICT Malaria ou ParaHIT sont centrés sur l'antigène HRP2.

Méthode moléculaire en laboratoire

Des méthodes moléculaires sont disponibles dans certains laboratoires. Ces méthodes d'analyse en temps réel (comme la PCR en temps réel, basée sur la réaction en chaîne par polymérase) sont en développement dans l'espoir de les mettre en place dans les zones endémiques.

Les acides nucléiques des parasites sont détectés par réaction en chaîne par polymérase (PCR), une technique plus précise que la microscopie, mais aussi plus chère car demandant un laboratoire spécialisé, une parfaite maitrise de la méthode de prélèvement de l'échantillon et, s'il y a lieu, un respect de la chaine du froid irréprochable pendant le stockage et le transport. De plus, les niveaux de parasitémie ne sont pas nécessairement corrélés avec la progression de la maladie, en particulier quand le parasite peut adhérer aux parois des vaisseaux sanguins, d'où l'intérêt des méthodes moins avancées.

Différents types de paludisme

Les complications graves ne concernent en général que Plasmodium falciparum.

Le paludisme chronique peut être causé par P. vivax, P. ovale et surtout P.malariae mais pas par P. falciparum. Dans le cas du paludisme chronique, la maladie peut réapparaitre plusieurs mois ou années après l'exposition, en raison de la présence latente de parasites dans le foie. Ainsi, on ne peut pas dire qu'un sujet est guéri du paludisme simplement en observant la disparition des parasites du flux sanguin. La période d'incubation la plus longue rapportée pour P. vivax est de 30 ans. Environ un cas de paludisme P. vivax sur cinq dans les zones tempérées implique l'hibernation par les hypnozoites (les rechutes commencent l'année après la piqûre du moustique).

Accès palustres simples

La « crise de paludisme », appelée également « accès palustre », peut être suspectée au retour d'une zone d'endémie et est caractérisée par des accès fébriles, avec une fièvre à plus de 40 °C, des frissons, suivis d'une chute de température accompagnée de sueurs abondantes et d'une sensation de froid.

Classiquement, on distingue la fièvre tierce (c'est-à-dire survenant tous les deux jours) due à Plasmodium vivax et Plasmodium ovale (fièvre tierce bénigne) et Plasmodium falciparum (fièvre tierce maligne) de la fièvre quarte (c'est-à-dire survenant tous les 3 jours) due à Plasmodium malariae (le terme « malaria » désignait spécifiquement la fièvre quarte).

Ces accès palustres peuvent se répéter pendant des mois voire des années avec P. ovale, P. vivax et P. malariae, mais pas avec P. falciparum, s'ils sont correctement traités et en l'absence de réinfestation (cas du paludisme d'importation, en général).

Paludisme viscéral évolutif

Autrefois appelée cachexie palustre, associant fièvre intermittente modérée, anémie et cytopénie, splénomégalie modérée chez des enfants de 2 à 5 ans. Dans le paludisme viscéral évolutif, l'organisme est visiblement débordé, et il faut le défendre à tout prix en s'attaquant successivement aux formes sanguines et tissulaires :

Chloroquine (Nivaquine*) 600 mg (2 comprimés à 0,30 g) par jour les 2 premiers jours, puis 300 mg (1 comprimé à 0,30 g) par jour les 3 jours suivants puis,

Primaquine* 15 mg (3 comprimés à 0,5 mg) par jour pendant 15 jours, soit du 6 au 20 jour inclus.

Il faut surveiller les signes d'intolérance aux 8-ammino-quinoléïnes (vertiges, nausées, diarrhée, cyanose, hémoglobinurie, agranulocytose) bien qu'ils soient rares à cette posologie.

Néphrite quartane

Le Plasmodium malariae est susceptible d'entraîner une infection à répétition (ou chronique) attaquant les glomérules, à l'origine d'un syndrome néphrotique par la dissolution de complexes immunitaires (associations anticorps-antigène). Tous les sujets présentant une infection répétée par plasmodium malariae ne présentent pas une atteinte rénale. L'examen au microscope électronique des prélèvements rénaux permet d'identifier la lésion. Cet examen met en évidence des dépôts de complément (éléments intervenant dans le système immunitaire) et d'immunoglobulines (variété de protéines jouant le rôle d'anticorps). Le laboratoire détecte chez l'enfant des antigènes de Plasmodium malariae. Le pronostic est meilleur quand il s'agit de dépôts immunofluorescents à prédominance d'IgG3 et de granulation grossière avec protéinurie sélective (les reins ne laissent passer qu'une certaine variété de protéines et non pas toutes). Les sujets présentant des dépôts fins granuleux à prédominance d'IgG2 et une protéinurie non sélective (les reins laissent passer toutes les protéines) ont un moins bon pronostic. Traitement : la néphrite quartane ne répond pas toujours aux traitements antipaludiques ni aux corticoïdes ainsi qu'aux médicaments cytotoxiques.

Accès palustres graves à Plasmodium falciparum

Paludisme cérébral ou neuropaludisme

Cette malaria cérébrale, appelée ainsi à cause de l'obstruction des capillaires du cerveau par les débris d'hématies éclatées, associe une élévation importante de la température (40 °C) et un coma (d'une durée souvent supérieure à 30 minutes). Elle est de mauvais pronostic malgré le traitement. La mortalité s'élève parfois à 20 % chez les adultes et 15 % chez les enfants. L'apparition d'une telle malaria sévère peut être soit progressive soit brutale.

Elle débute après des convulsions instantanées et passagères d'un ou plusieurs muscles, suivies de décontractions. Ces convulsions sont localisées ou généralisées à l'ensemble du corps. Elles surviennent essentiellement chez les enfants et les femmes enceintes et dans seulement 50 % des cas chez les autres adultes. Cela est dû à un mauvais fonctionnement du foie et à une consommation exagérée de sucre par le parasite. Les femmes enceintes sont particulièrement prédisposées à l'hypoglycémie et à la surproduction d'acide lactique entrainant une augmentation de l'acidité du sang.

L'examen physique complémentaire montrera aussi (tous ou une partie) des symptômes suivants :

un nystagmus dans le plan horizontal de façon incessante,

quelquefois une raideur du cou et une perturbation des réflexes,

dans environ 15 % des cas, il existe des hémorragies de la rétine,

un ictère,

une posture opisthotonique (en extension),

des urines de couleur noire,

une hématémèse due sans doute à une atteinte de l'estomac par ulcération due au stress.

L'examen de laboratoire mettra en évidence :

un œdème pulmonaire qui n'est pas bien expliqué mais peut être à l'origine d'un taux de mortalité dépassant 80 %,

une atteinte des reins (plus rare chez l'enfant mais s'accompagnant également d'une forte mortalité). Son mécanisme n'est pas non plus éclairci,

une anémie qui est le résultat de la destruction et de l'élimination accélérée des globules rouges par la rate, associées à un déficit de production de ces globules par la moelle osseuse (aplasie médullaire). Elle nécessite généralement une transfusion. Celle-ci pose des problèmes chez l'enfant et est à l'origine de la présence d'hémoglobine dans le sang, d'urine de coloration noire et de l'insuffisance de fonctionnement des reins.

Fièvre bilieuse hémoglobinurique

Une autre complication susceptible de survenir au cours de cette variété de la malaria est la fièvre bilieuse hémoglobinurique. Cette complication actuellement rarissime survenant chez des individus anciennement atteints de la malaria à Plasmodium falciparum vivant dans les pays de forte endémie (où une grande partie de la population est touchée) et liée à la prise de quinine ou d'autres molécules de synthèse comme l'halofantrine (dérivé phénanthrène-méthanol) (Halfan). Elle est consécutive à un éclatement des globules rouges à l'intérieur des vaisseaux (hémolyse intra-vasculaire).

L'examen clinique caractérisera :

une fièvre élevée,

un état de choc avec prostration,

un ictère,

des urines de plus en plus foncées contenant des cylindres hyalins (vitreux).

Tandis que l'examen de laboratoire mettra en évidence :

une anémie,

une hémoglobinurie (présence d'hémoglobine dans les urines, leur donnant une couleur porto),

et surtout

une insuffisance rénale mortelle due à une destruction des tubules rénaux (tubes entortillés des pôles urinaires) appelée nécrose tubulaire aiguë.

C'est une urgence médicale car considérée comme un accès pernicieux. Le traitement aura 3 buts :

maîtriser l'oligo-anurie (diminution voire disparition de l'émission d'urine par les reins),

déparasiter le malade,

traiter l'anémie hémolytique.

Contre l'oligo-anurie : la dialyse péritonéale permettra de franchir la phase critique en attendant le rétablissement de la diurèse.

Contre la parasitémie, un véto absolu contre la quinine, ici totalement contre-indiquée à cause de l'hémolyse ainsi que contre les sulfamidés à cause de la tubulopathie rénale (maladie affectant les néphrons). On se contentera de chloroquine (Nivaquine) à raison d'une injection unique de 300 mg par voie intramusculaire.

Contre l'anémie hémolytique, on pratiquera au choix des transfusions, résolument isogroupes (sang de même groupe ABO), ou des exsanguino-transfusions.

Malaria de la femme enceinte

L'infection du placenta par le plasmodium falciparum se traduit par un poids de naissance faible, tout particulièrement quand il s'agit d'un premier accouchement (primipare).

Quand la quantité de parasites dans le sang est relativement peu importante (c'est le cas dans les zones de transmission stable), les femmes ne présentent pas de signes alors que les parasites qui envahissent les globules rouges de la circulation, et plus précisément de la petite circulation du placenta, sont présents. Dans les zones où la transmission est instable (on parle d'hypo ou de méso-endémie), les femmes enceintes présentent des infections sévères associées à des quantités élevées de parasites dans le sang avec une anémie, une hypoglycémie et des œdèmes des poumons. La grossesse est alors émaillée de problèmes à type de contractions prématurées, d'avortement spontané et de mortalité au moment de l'accouchement. La malaria congénitale touche environ 5 % des nouveau-nés de mères infectées et est en relation directe avec la quantité de parasites dans le placenta.

Paludisme transfusionnel

C'est une malaria transmise par l'intermédiaire d'une transfusion sanguine ou après échange d'aiguilles entre individus drogués. En France métropolitaine on constatait une recrudescence sur les 20 années précédant 2005 . Le risque transfusionnel lié au Plasmodium était qualifié de « réduit » en France en 2004 .

En zone d'endémie, le paludisme transfusionnel est fréquent mais bénin en raison de la semi-immunité des receveurs à qui, en outre, il est parfois proposé un traitement antipalustre .

P. malariae et P. falciparum sont le plus souvent mis en cause. Dans ce cas, la période d'incubation est courte car il n'existe pas de cycle pré-érythrocytaire (se déroulant avant l'envahissement des globules rouges). La malaria transfusionnelle se traduit par les mêmes signes que ceux que l'on observe par le Plasmodium en cause. Néanmoins, P. falciparum est le plus souvent sévère chez les toxicomanes. Le traitement, qui utilise le primaquine quand il s'agit d'une infection à P. ovale ou P. vivax, est alors inutile, du fait de la différence du cycle de transmission de la malaria transfusionnelle.

La malaria de l'enfant due à falciparum

À l'origine d'environ 1 à 3 millions de décès chaque année, cette variété de la malaria touche essentiellement les Africains et s'accompagne de :

troubles neurologiques avec des convulsions pouvant aller jusqu'au coma,

hypoglycémie,

augmentation du taux d'acidité du sang (acidose métabolique),

anémie sévère.

Contrairement aux autres formes de la malaria, la malaria de l'enfant ne s'accompagne pas ou peu souvent d'une atteinte rénale à type d'insuffisance de filtration des reins (insuffisance rénale) ni d'une collection liquidienne dans les poumons (œdème pulmonaire aigu). Dans cette variété de la malaria, le traitement est généralement efficace et rapide.

Splénomégalie tropicale

Dénommée actuellement splénomégalie palustre hyper-immune, cette splénomégalie se rencontre chez quelques individus qui vivent dans une zone où la malaria est endémique. Ces personnes présentent une réponse immunologique anormale aux infections dues à la malaria, ce qui se traduit, en dehors de la splénomégalie, par une hépatomégalie, l'élévation d'un certain type d'immunoglobulines dans le sang (IgM, anticorps anti-palustres) et du nombre de lymphocytes à l'intérieur des sinusoïdes hépatiques.

La biopsie du foie et l'examen au microscope optique permettent de porter le diagnostic.

Les symptômes sont :

tiraillement abdominal,

présence d'une masse abdominale,

douleurs abdominales violentes (péri-spléniques : inflammation des tissus environnant la rate),

anémie,

le labo ne montre pas la présence de parasites dans le sang.

Infections à répétition :

Complications : taux de mortalité élevé, prolifération des lymphocytes avec apparition d'un syndrome lymphoprolifératif malin susceptible de se développer chez les individus présentant une résistance au traitement antipaludique

Des défenses pour l'hôte

Immunité

Après plusieurs années d'infections répétées, l'hôte du Plasmodium peut acquérir une immunité, appelée prémunition (symptômes atténués d'une maladie qui protège contre une infection ultérieure de type sévère). On constate une grande variabilité des réponses à l'infection palustre entre des individus vivant dans les mêmes zones d'endémie. Dans des régions où la transmission est forte, une grande proportion des enfants sont souvent porteur de parasites de P. falciparum sans déclarer aucun symptôme ; c'est l'immunité clinique. Avec l'âge et les contacts successifs être humain/parasite s'installe peu à peu cette prémunition, qui fait appel à des mécanismes de résistance à l'infection parmi lesquels les protéines « interférons » métabolisées et excrétées, entre autres, par le foie jouent un rôle majeur dans l'immunité anti-parasite. On parlera, alors, de tolérance à l'infection ou d'immunité anti-parasite. Une hypothèse est que le Plasmodium a besoin de fer pour se développer ; le déficit en fer dû à une première infection apporterait une protection relative et éviterait une « superinfection ».

On dit souvent que cette immunité n'est pas stérilisante car il n'a jamais été démontré de façon formelle de disparition totale des parasites de P. falciparum en l'absence de traitement. On dit aussi que cette immunité est labile car la prémunition disparait en l'absence de contacts fréquents entre l'être humain et le parasite (elle disparait après 12 à 24 mois si le sujet quitte la zone d'endémie) ainsi que chez la femme enceinte.

Par ailleurs, l'immunité dirigée contre P. falciparum est fortement spécifique de la ou des souches parasitaires présentes.

Ces particularités de la réponse immunitaire contre le paludisme sont à l'origine des difficultés pour élaborer un vaccin.

Facteurs génétiques

Des facteurs génétiques peuvent protéger contre le paludisme (voir : avantage hétérozygote). La majeure partie de ceux qui ont été décrits sont associés aux globules rouges. En voici quelques exemples :

Hématies d'un drépanocytaire au microscope électronique

La drépanocytose (du grec drepanos, « faucille » au regard de la forme allongée qu'ont un certain nombre d'hématies -ou globules rouges) aussi appelée hémoglobinose S, sicklémie, ou anémie falciforme : une modification dans la chaîne ß de l'hémoglobine entraîne une déformation des globules rouges, ce qui produit des hétérozygotes qui protègent mieux contre le paludisme. Les hématies sont déformées et l'hémoglobine cristallise, ce qui empêche le parasite de rentrer dans l'hématie. Ce changement entraîne cependant une mauvaise oxygénation des organes (les hématies allongées ne peuvent passer dans les fins capillaires ni la barrière que constitue le filtre de la rate où elles sont détruites) et, donc, de sévères complications, allant jusqu'au décès pour les sujets homozygotes (HbS/HbS). La prévalence de la drépanocytose (HbA/HbS) est élevée dans les populations africaines soumises a une forte pression du paludisme en raison de la résistance qu'elle procure contre les accès graves de la maladie.

La thalassémie ou anémie héréditaire : le sujet est porteur du gène SS entraînant une modification des taux de synthèse des chaînes de globines avec pour conséquence une mauvaise circulation du sang et une fatigue constante.

Le déficit génétique en G6PD (Glucose-6-phosphate déshydrogénase) appelé aussi favisme, qui est une enzyme antioxydante protégeant normalement contre les effets du stress oxydatif dans les globules rouges, donne une protection accrue contre le paludisme grave.

Le HLA-B53 est associée à un faible risque de paludisme grave. Cette molécule CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I présente dans le foie est un antigène des lymphocytes T (car situées dans le thymus) contre le stade sporozoïte. Cet antigène, encodé par IL4 (Interleukin-4), produit par les cellules T (thymus), favorise la prolifération et la différenciation de la production d'anticorps-cellules B. Une étude des Peuls du Burkina Faso, qui ont moins de deux attaques de paludisme avec des niveaux plus élevés d'anticorps antipaludiques que les groupes ethniques voisins, a constaté que l'allèle IL4-524 T était associé à des niveaux élevés d'anticorps contre le paludisme, ce qui soulève la possibilité que ce pourrait être un facteur d'augmentation de la résistance au paludisme.

Les sujets dont les érythrocytes sont dépourvus de certains antigènes des groupes sanguins comme les sujets FY(-1,-2,-3,-6) dans la classification des systèmes immunogènes FY (anciennement système Duffy), ne peuvent être contaminés par P. vivax ni par P. knowlesi (de découverte récente et apparenté à P. malariae). Il s'agit là d'un exemple davantage sélectif de la population ouest-africaine, où ce groupe sanguin est très fréquent. Cependant, ce dogme pourrait être revu, P. vivax ayant réussi à s'adapter à Madagascar à la suite du brassage génétique entre populations africaine et asiatique.

D'autres facteurs génétiques existent dont certains sont impliqués dans le contrôle de la réponse immunitaire.

Traitements

Dans les zones endémiques, les traitements sont souvent peu satisfaisants et le taux de mortalité global pour tous les cas de paludisme peut atteindre un sur dix. L'utilisation massive de thérapies dépassées, de faux médicaments et la mauvaise anamnèse des symptômes sont responsables du mauvais bilan clinique.

Anciens traitements

L'endoparasite peut être combattu par différentes molécules soit en traitements curatifs soit en prophylaxie. Ces différentes thérapies sont plus ou moins efficaces suivant les régions et les taux de résistances acquis car, tout comme le DDT (insecticide le plus utilisé dans les années 1960), les médicaments efficaces il y a trente ans, comme la chloroquine, ne le sont plus aujourd'hui.

Pourtant, ces formulations obsolètes sont encore massivement utilisées dans les pays touchés. Faisant partie du tiers monde, ils n'ont pas les moyens de migrer leur protocole de soins vers un outil plus onéreux comme l'utilisation des ACT (Artemisinin-based combination therapy). Pendant longtemps, les traitements faisaient appel à la chloroquine, la quinine et la SP (sulfadoxine-pyriméthamine) et dans une moindre mesure la méfloquine, l'amodiaquine et la doxycycline. Ces molécules furent des armes très efficaces pour lutter contre les parasites du paludisme mais leur prescription sans contrôle a favorisé l'émergence de souches résistantes. Selon l'OMS, un traitement est efficace si le taux d'échec est inférieur à 5 % ; s'il dépasse 25 %, il faut changer de protocole.

La chloroquine a longtemps été administrée en priorité. En se nourrissant de l'hémoglobine, le parasite la divise en acides aminés, ce qui libère les molécules d'hème contenues dans l'hémoglobine, toxiques pour le parasite lui-même, qu'il transforme et stocke dans sa vacuole digestive sous forme de cristaux inertes. La chloroquine pénètre dans la cellule infectée et stoppe la transformation protectrice de l'hème en cristaux inertes, faisant s'accumuler ce fer toxique. Le parasite est ainsi tué par ses propres déchets.

C'était un médicament qui présentait de nombreux avantages, notamment son faible coût et l'absence d'effets secondaires. Aujourd'hui, les soins à base de chloroquine échouent à plus de 25 % dans les pays d'Afrique subsaharienne touchés par le paludisme. Or, ils sont toujours employés.

Cette résistance est due à l'allèle mutant PfCRT (Plasmodium falciparum Chloroquine ********** Transporter) K76T. Cette mutation draine la chloroquine hors de la cellule infectée mais entraînerait toutefois une moins bonne adaptation du parasite à son milieu. Le Malawi est le premier pays africain à avoir abandonné la chloroquine, et ce dès 1993, conduisant à une réapparition des souches sensibles qui redeviennent alors hautement majoritaires.

Là où la chloroquine n'a plus d'effet, on utilise un médicament appelé « médicament de deuxième intention » : la SP (comme le Fansidar produit par Roche). Cette molécule contourne la résistance à la chloroquine. Cinq ans seulement ont suffi pour que des souches résistantes apparaissent. On adapte alors le traitement en recourant à un « médicament de 3 intention » : la quinine, administrée per os dans les cas bénins ou par perfusion dans les cas aigus. Mais, ces traitements sont aussi confrontés à de nouvelles résistances de la part du parasite.

ACT

L’Artemisinin-based combination therapy, en français Thérapie combinée à base d'artémisinine et en sigle ACT, est une thérapie et une prévention tertiaire dans les cas de paludisme simple. Elle est composée par l'association de deux molécules : une molécule semi-synthétique dérivée de l'artémisinine et une molécule synthétique ayant pour rôle d'augmenter l'effet de la première molécule mais aussi de retarder l'apparition de résistances et, ainsi, de mieux soigner le paludisme.

Depuis la réussite, en 2001, de la phase III des essais cliniques de la première ACT jamais élaborée, elle est devenue le seul traitement médical recommandé par l'Organisation mondiale de la santé pour lutter contre cette maladie

Produit en assez faibles quantités, les médicaments ACT sont plus chers que la chloroquine. Un traitement par la chloroquine ou par la SP coûte actuellement entre 0,2 et 0,5 USD, alors qu'un traitement ACT oscille entre 1,2 et 2,4 USD, soit cinq à six fois plus. Pour de nombreux patients, cette différence est le prix de leur survie. Un prix que bien peu de personnes en Afrique peuvent payer. Seule une fabrication à plus grande échelle ou une aide financière plus importante des pays riches pourrait faire significativement baisser les coûts de production.

Voies de recherche

Des nouvelles voies, impliquant des peptides et des nouveaux composés chimiques, sont actuellement explorées . Les spiroindolones forment une nouvelle classe d'antipaludéens en cours de test. La cipargamine appartient à cette classe avec un effet curatif par voie orale prometteur.

Faux médicaments

De faux médicaments supposément anti-paludiques circulent en Thaïlande, au Viêt Nam, au Cambodge et en Chine ; ils forment une cause importante de la mortalité, qui serait pourtant évitable. En août 2007, la société pharmaceutique chinoise Holley-Cotec a été obligée de retirer vingt mille doses de son médicament à base d'artémisinine Duo-Cotecxin au Kenya parce que des contrefaçons, en provenance d'Asie, contenant très peu d'ingrédients actifs et incapables d'une quelconque thérapie, circulaient sur le marché à un prix cinq fois moindre. Il n'existe pas de moyen simple pour les médecins comme pour les patients de distinguer un vrai médicament d'un faux, sans l'aide d'un laboratoire. Les compagnies pharmaceutiques tentent de combattre les faux médicaments en utilisant de nouvelles technologies sécurisant le produit de la source à sa distribution.

Prévention

Les méthodes utilisées pour empêcher la maladie de se répandre, ou pour protéger les habitants des zones endémiques, incluent la prophylaxie par la prise de médicaments, l'éradication des moustiques et la prévention des piqûres de moustiques. Pour que le paludisme puisse exister de façon continue à un endroit, il faut une combinaison de facteurs : forte densité de population, fort taux de transmission des humains aux moustiques et réciproquement. Si un de ces facteurs diminue, le parasite finit par disparaître, comme en Amérique du Nord et en Europe. Inversement, le parasite peut être réintroduit dans une région et y survivre si ces facteurs y sont réunis.

Il n'existe pas de vaccin à l'heure actuelle contre le paludisme, mais la recherche d'un vaccin est un secteur très actif.

Certains chercheurs affirment que la prévention du paludisme serait plus efficace financièrement que son traitement à long terme ; mais les frais à engager pour cela sont trop importants pour les plus pauvres. L'économiste Jeffrey Sachs estime ainsi que le paludisme pourrait être contrôlé avec trois milliards de dollars américains par an. Afin d'atteindre les objectifs du millénaire pour le développement, l'argent actuellement alloué à la lutte contre le Sida devrait être réaffecté à la prévention du paludisme, ce qui bénéficierait davantage à l'économie africaine.

Certains pays comme le Brésil, l'Érythrée, l'Inde ou le Viêt Nam ont réussi à réduire le fléau du paludisme. L'analyse de ces programmes montre que de nombreux facteurs ont dû être réunis pour lutter avec succès contre la maladie, qu'il s'agisse des financements, de l'action de l'État et des ONG, ou de l'action concrète des travailleurs sociaux.

Moyens de combattre le moustique ou de s'en protéger

On peut combattre le vecteur du paludisme (l'anophèle femelle) par plusieurs moyens de prévention, qui peuvent s'avérer efficaces s'ils sont bien mis en œuvre.

Le véritable problème de cette prévention est le coût très élevé des traitements pour les populations touchées. En effet, elle peut être efficace chez les voyageurs, mais les pays en voie de développement, qui sont les principales victimes de cette maladie, peinent à organiser des actions très efficaces. On peut donner pour preuve l'exemple de l'île de la Réunion où le paludisme sévissait comme dans les autres îles de la région (Madagascar et île Maurice) notamment. La Réunion étant un territoire français d'outre-mer, le problème du coût trop élevé n'existait pas et on a pu éradiquer la malaria de cette île sans difficulté.

Deux modes de prévention sont appliqués dans les pays concernés. Ils visent d'une part à protéger les populations contre les piqûres de moustiques et, d'autre part, à éliminer ces derniers par la mise en place de moyens divers. Le but principal de cette prophylaxie est de limiter la population de moustiques vecteurs de la maladie et ainsi de tenter d'éradiquer ce fléau.

Dans les années 1960, la principale méthode utilisée pour éradiquer les anophèles femelles était l'utilisation massive d'insecticides. Le plus utilisé était le DDT (Dichloro-Diphényl-Trichloréthane). Cette méthode porta ses fruits dans de nombreuses régions où le paludisme fut totalement éradiqué. L'utilisation intensive du DDT a favorisé la sélection de moustiques résistants. Cette résistance a été nommée KDR (Knock Down ********** : résistance à l'effet de choc). En outre, il peut engendrer intoxications et maladies dans la population comme ce fut le cas en Inde où il fut utilisé de manière abusive en agriculture. Bien que ce produit soit totalement interdit en Europe depuis 1972 et que, depuis 1992, il est classé par l'OMS comme POP (polluant organique persistant), cette même OMS semble revenir sur sa position en prônant de nouvelles recommandations concernant l'utilisation de ce pesticide (usage exclusif destiné à la lutte contre le paludisme à l'intérieur des bâtiments). Et pourtant, incontestablement, le DDT est :

persistant : sa demi-vie est de quinze ans, c'est-à-dire que si l'on pulvérise 10 kg dans un champ, quinze ans après, il en restera 5 kg, après trente ans 2,5 kg et ainsi de suite ;

dispersif : on en a retrouvé dans les neiges de l'Arctique ;

bio cumulatif : les animaux qui en absorbent n'en meurent pas, mais ne parviennent pas à l'éliminer. Ils le stockent dans leurs graisses et on en retrouve de grandes concentrations chez les animaux du sommet de la chaîne alimentaire. Par contre, sa toxicité est sujette à débat bien qu'une ingestion de 35 g puisse être létale pour une personne de 70 kg.

Pour remplacer le DDT, qui s'avère dangereux et de moins en moins efficace, des moyens alternatifs sont possibles afin de combattre le vecteur du paludisme :

assèchement des marais (sans bouleverser le système écologique), drainage des eaux stagnantes où se développent les larves des anophèles (un vieux pneu abandonné et rempli d'eau par les pluies est suffisant au moustique pour y pondre ses œufs) ;

lutte anti-larvaire par épandage de pétrole ou d'huile végétale et utilisation d'insecticides solubles répandus à la surface des eaux stagnantes, pour tenter de limiter les naissances d'anophèles ou empêcher les larves de venir respirer à la surface. Mesures fort peu recommandables car totalement anti-écologiques ;

ensemencement des eaux avec des prédateurs des anophèles ou de leurs larves comme certains mollusques ou poissons (tilapias, guppys, gambusies, aphanius) ;

réintroduction, et protection, des variétés de chiroptères insectivores là où elles ont disparu (une chauve-souris peut avaler près de la moitié de son poids en insectes en une nuit) ;

ciblés à partir du séquençage du génome du moustique. Ce génome offre, entre autres, un catalogue de l'accroissement des gènes de détoxification et des gènes mutants qui codent les protéines visées par les insecticides ainsi que les variations des nucléotides individuels, appelés polymorphismes nucléotidiques qui se trouvent dans le génome : emploi d'insectifuges et d'insecticides ciblés uniquement contre l'anophèle, dispersion de mâles anophèles stériles dans la nature, interventions génétiques sur les espèces vectrices ou, dans un avenir indéterminé, avec des vaccins bloquant la transmission en induisant des anticorps empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

emploi d'insectifuges et d'insecticides ciblés uniquement contre l'anophèle,

dispersion de mâles anophèles stériles dans la nature,

interventions génétiques sur les espèces vectrices ou, dans un avenir indéterminé, avec des vaccins bloquant la transmission en induisant des anticorps empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Ces mesures ne sont efficaces que sur un territoire limité. Il est très difficile de les appliquer à l'échelle d'un continent tel que l'Afrique.

Chacun, à titre individuel, peut éviter les piqûres d'anophèles par des mesures mécaniques, physiques et chimiques ; rappelons avant tout que l'anophèle a une activité nocturne, commençant à piquer à la tombée de la nuit, et se reposant la journée dans les habitations :

installation de moustiquaires (mailles inférieures à 1,5 mm) imprégnés de perméthrine ou de dérivés de pyréthrinoïde. De plus en plus ces moustiquaires sont fournis à prix très démocratiques (maximum 1,70 USD) voire gratuitement aux populations des zones d'endémie. Ces moustiquaires sont efficaces pendant 3 à 5 ans selon le modèle et les conditions d'utilisation ;

installation de grillage moustiquaire aux fenêtres ;

utilisation d'insecticides à petite échelle : pulvérisation d'insecticides intradomicilaires (pyréthrinoïdes, DDT...) dans les habitations (chambres à coucher) ;

installation d'air conditionné dans les habitations pour faire baisser la température et brasser l'air (le moustique a horreur des déplacements d'air qui le perturbent dans ses déplacements et dans sa faculté sensorielle à trouver sa cible) ;

après le coucher du soleil : port de vêtements amples, longs et de couleur claire et abstinence d'alcool (les anophèles sont aussi bien attirés par les couleurs foncées, plus spécialement le noir, que par les vapeurs d'alcool) ;

application de crème répulsive sur la peau ou les vêtements dès le coucher du soleil. De tous les répulsifs de synthèse, ceux qui contiennent du DEET (N, N-diethyl-m-toluamide) sont les plus efficients. Le DEET ne tue pas les insectes mais ses vapeurs les découragent de se poser ou de grimper sur la personne.

Généralement, les produits concentrés entre 25 et 30 % de DEET sont les plus efficaces sur la plus longue période (± 8 h contre les insectes rampants et de 3 à 5 h contre les anophèles). Ils sont également considérés comme inoffensifs pour des personnes adultes ou des enfants de plus de deux ans si la concentration ne dépasse pas 10 % pour ces derniers. À proscrire chez la femme enceinte et le nourrisson de moins de trois mois. Les produits concentrés à plus de 30 % ne sont plus homologués.

Les produits commercialisés sont à appliquer à même la peau ou sur les vêtements ou les moustiquaires. Attention cependant à ce qu'ils altèrent les matières plastiques, certains tissus synthétiques comme le nylon, le caoutchouc, le cuir et les surfaces peintes ou vernies. Prendre également attention aux yeux et à l'inhalation directe avec les produits en atomiseur ainsi qu'à l'ingestion. Les applicateurs munis d'une bille seront donc préférés.

La résorption transcutanée est de 50 % en six heures et l'élimination sera urinaire. La partie non éliminée (30 %) sera stockée dans la peau et les graisses.

Répulsifs

Les études ont montré que les produits répulsifs à base d'eucalyptus qui contiennent de l'huile naturelle d'eucalyptol sont une alternative efficace et non-toxique au DEET. En outre, les plantes telles que la citronnelle ont prouvé leur efficacité contre les moustiques. Une étude ethnobotanique conduite dans la région du Kilimandjaro (Tanzanie) montre que les répulsifs les plus largement utilisés, par les populations locales, sont des lamiacées du genre ocimée l' Ocimum kilimandscharicum et lOcimum suave. L'étude portant sur l'utilisation d'huiles essentielles extraites de ces ocimées montre que la protection vis-à-vis des piqûres de certains anophèles vecteurs du paludisme augmente dans 83 à 91 % des cas et inhibe, chez l'insecte, son envie de succion dans 71,2 à 92,5 % des cas.

L'icaridin aussi connu sous le nom de KBR 3023 est un nouveau répulsif de la famille chimique des pipéridines et de force comparable au DEET, mais il est moins irritant et ne dissout pas les plastiques. Il a été développé par la société chimique allemande Bayer AG et commercialisé sous le nom de SALTIDIN. La forme en gel avec 20 % de produit actif est actuellement la meilleure. Attention, malgré tout, tous les effets secondaires possibles vis-à-vis des enfants ne sont pas encore tous connus.

Un essai de divers répulsifs, lancés sur le marché, par une organisation indépendante du consommateur a constaté que les produits répulsifs synthétiques, y compris DEET, étaient plus efficaces que des produits répulsifs avec les substances actives naturelles.

utilisation de perméthrine ((3-phenoxyphenyl)methyl) ou de dérivés de pyréthrinoïde. Ce sont des révulsifs mais peuvent aussi être classés parmi les insecticides. S'ils repoussent et irritent le moustique, ils créent, sur celui-ci, une action de choc (Knock Down) qui le tue ou le neutralise directement.

Ne pas utiliser directement sur la peau mais imprégner les vêtements ou les moustiquaires en prenant garde de ne pas irriter les muqueuses nasales ni d'en ingérer lors de la manipulation. La durée d'efficacité est d'environ 6 mois (moins sur les vêtements qui subissent frottements, pluie, etc…). La réimprégnation se fait après lavage au savon.

Précaution : Ne pas porter des vêtements imprégnés de perméthrine sur la peau déjà traitée au DEET.

Femmes enceintes

Le dernier moyen mis en application est beaucoup plus ciblé. En effet il ne s'applique qu'aux femmes enceintes, et il a pour but d'éviter une grossesse émaillée de problèmes dus à des contractions prématurées et de permettre aux nourrissons de naître en bonne santé et non avec un poids trop faible (surtout s'il s'agit d'un primipare) ou encore atteint de nombreuses maladies comme le paludisme placentaire (l'infection congénitale, ou non, est en relation directe avec le nombre de parasites dans le placenta), l'anémie grave et la malformation du bébé.

Afin de prévenir et d'empêcher de graves complications, une prise en charge globale qui comporte une prévention de l'infection palustre et la protection sanitaire a été mise en place. Ces actions ont pour but de limiter les infections et leurs conséquences pouvant être très graves pour l'enfant et pour la mère. Il s'agit notamment du recours aux moustiquaires imprégnées d'insecticide et de l'utilisation d'antipaludiques, soit à titre prophylactique primaire, soit comme traitement intermittent. L'administration aux femmes enceintes de quantités supérieures à la normale journalière de multivitamines (B, C et E) ainsi que du fer et de l'acide folique (selon l'OMS, l'UNICEF et d'après les recherches de l'université Johns-Hopkins) pourrait constituer une protection efficace. Une étude précédemment menée montre que la vitamine A serait néfaste et que le zinc n'apporte aucun bénéfice hormis qu'il aide à éviter les diarrhées.

Par contre, il a été, non seulement, prouvé que le traitement intermittent des femmes enceintes par l'association médicamenteuse de SP (sulphadoxine-pyriméthamine) une fois pendant le deuxième trimestre et une seconde fois pendant le troisième trimestre réduisait le risque d'anémie chez la mère, de parasitémie placentaire et d'insuffisance pondérale à la naissance mais aussi que le traitement systématique par la SP des nourrissons aux âges de 2, 3 et 9 mois, lors des vaccinations, réduisait de 60 % les épisodes de paludisme clinique et de 50 % les épisodes d'anémie pernicieuse.

Il a été prouvé que dans les zones d'endémies, une prévention efficace du paludisme pendant la grossesse permet de réduire l'incidence d'anomalies comme un faible poids à la naissance ou une anémie maternelle grave (diminution de la concentration en hémoglobine du sang - en dessous de 0,13 g/ml chez l'homme et de 0,12 g/ml chez la femme).

L'application de ces quelques règles suffirait à faire baisser considérablement le nombre de personnes touchées par cette maladie et ainsi le nombre de victimes, mais le manque de moyens entrave leur application. De nombreux habitants n'ont même pas les moyens de se procurer des moustiquaires, susceptibles de réduire les risques d'infections.

Prophylaxie

Afin de prévenir toute contamination chez les touristes se rendant dans des pays où sévit le paludisme, les chercheurs ont mis en place une technique prophylactique. Cette technique consiste à utiliser un arsenal thérapeutique de médicaments préventifs (se limitant à la chloroquine, au proguanil, à l'association pyriméthamine-dapsone, à l'association proguanil-atovaquone, à l'association chloroquine-proguanil chlorhydrate, à la méfloquine et la doxycycline) afin d'éviter l'infection en cas de pénétration du parasite dans l'organisme.

Il est très dangereux de partir en zone de transmission intense de paludisme sans prise régulière d'un traitement préventif, en particulier pour les enfants et les femmes enceintes qui ont un risque accru d'accès de paludisme grave.

Mais en raison de l'accroissement de la pharmacorésistance parasitaire (résistance des parasites aux produits constituant l'arsenal thérapeutique) et des effets secondaires propres aux différents produits, il est de plus en plus difficile d'établir des directives chimioprophylactiques (recherche de médicament de façon rationnelle). Le touriste doit, avant de s'aventurer dans des pays touchés par ce fléau, consulter son médecin généraliste ou le médecin d'un centre de médecine du voyage qui lui indiquera les contre-indications éventuelles des antipaludiques. Et pour qu'il n'y ait aucune disparité, il serait souhaitable de voir apparaître une harmonisation des directives chimioprophylactiques nationales et internationales.

Les médicaments antipaludéens ne garantissent pas une protection absolue contre l'infection et il est aussi important de se protéger des piqûres de moustiques (moustiquaires, produits antimoustiques) car même si un traitement adapté a été correctement suivi, il est possible de faire une crise de paludisme, parfois d'apparition tardive à cause de la forme hypnozoïte que peut prendre le Plasmodium.

En Belgique, des cas de décès dus à la malaria surviennent, chaque année, chez les voyageurs de retour au pays.

Cas particulier de la France

Selon un rapport français du Centre national de référence pour l'épidémiologie du paludisme d'importation et autochtone, fondé sur une étude auprès des 8 000 Français ayant contracté la maladie en l'an 2000, près de la moitié n'avait eu recours à aucune prophylaxie.

En 2002, seuls 10 % des voyageurs français en déplacement dans une zone à risque ont suivi un schéma thérapeutique correct. En 1990, ce pourcentage était d'un tiers : cela explique, en partie, la forte recrudescence des cas de paludisme d'importation (environ 5 000 cas en 1999 et 7 000 en 2000 rapportés par l'Institut de veille sanitaire). La France est un cas atypique en Europe alors que, partout ailleurs, la contamination est stable ou en régression.

Schémas prophylactiques antipaludiques

Au 9 mars 2006, la prévention du paludisme s'organise en trois niveaux, classés selon le niveau de chimio-résistance. Chaque pays à risque se trouvant ainsi classé dans un groupe. Bien avant de partir en voyage, il convient de demander l'avis de son médecin car ces traitements sont généralement à commencer à l'avance.

Pays du groupe 0 

Zones sans paludisme : Pas de chimioprophylaxie.

Afrique : le Lesotho, la Libye, le Maroc, La Réunion, l'île Sainte-Hélène, les Seychelles et la Tunisie ;

Amérique : toutes les villes, Antigua-et-Barbuda, les Antilles néerlandaises, les Bahamas, la Barbade, les Bermudes, le Canada, le Chili, Cuba, la Dominique, les États-Unis, la Grenade, les îles Caïmans, les îles Malouines, les îles Vierges, la Jamaïque, la Martinique, Porto Rico, Sainte-Lucie, la Trinité-et-Tobago et l'Uruguay ;

Asie : toutes les villes, Brunei, la Géorgie, Guam, Hong Kong, l'île Christmas, les îles Cook, le Japon, le Kazakhstan, le Kirghizistan, Macao, les Maldives, la Mongolie, le Turkménistan, Singapour et Taïwan ;

Europe : tous les pays y compris l'Arménie, les Açores, les îles Canaries, Chypre, la Russie, les pays baltes, l'Ukraine, la Biélorussie et la Turquie d'Europe ;

Proche et Moyen-Orient : toutes les villes, Bahreïn, Israël, la Jordanie, Koweït, le Liban et le Qatar ;

Océanie : toutes les villes, l'Australie, les Fidji, Hawaii, les îles Mariannes, les îles Marshall, la Micronésie, la Nouvelle-Calédonie, la Nouvelle-Zélande, l'île de Pâques, la Polynésie française, les Samoa, les Tonga et les Tuvalu.

Cas particulier des zones de transmission faible 

Compte tenu de la faiblesse de la transmission dans ces pays, il est admissible de ne pas prendre de chimioprophylaxie quelle que soit la durée du séjour. Il est cependant indispensable d'être en mesure, dans les mois qui suivent le retour, de consulter en urgence en cas de fièvre.

Afrique : l'Algérie, le Cap-Vert, l'Égypte, l'Érythrée et Maurice ;

Asie : l'Azerbaïdjan, la Corée du Nord, la Corée du Sud, et l'Ouzbékistan ;

Proche et Moyen-Orient : les Émirats arabes unis, Oman, la Syrie et la Turquie.

Pour tous les autres pays, il est nécessaire de prendre une chimioprophylaxie adaptée à la zone visitée.

Pays du groupe 1 

Zones sans chloroquinorésistance : chloroquine 100 mg : un comprimé chaque jour (il est possible aussi de prendre 300 mg deux fois par semaine) pour une personne pesant au moins 50 kg (à utiliser avec prudence chez les épileptiques et, chez tout un chacun, car pouvant provoquer des troubles de la vue voire la cécité avec des prises de trop longue durée).

Pays du groupe 2 

Zones de chloroquinorésistance : chloroquine 100 mg, (un comprimé chaque jour) et proguanil 100 mg, (deux comprimés chaque jour).

L'association chloroquine-proguanil sera ingérée, au cours d'un repas, en une prise ou par demi doses matin et soir en débutant une semaine avant le départ et jusqu'à un mois après le retour pour une personne pesant au moins 50 kg (pour une personne de moins de 50 kg, se référer au chapitre sur l'enfant voyageur).

L'association atovaquone-proguanil peut être conseillée en alternative à l'association chloroquine-proguanil (voir le paragraphe « Pays du groupe 3 » pour plus de détails sur l'association atovaquone-proguanil).

Pays du groupe 3 

Zones de prévalence élevée de chloroquinorésistance ou multirésistance

La doxycycline (principe actif)

un comprimé de 100 mg par jour, un jour avant le départ (prise doublée le premier jour) et jusqu'à 28 jours après le retour ou après avoir quitté la zone d'endémie de malaria (à prendre en position assise avec une grande quantité de liquide ou pendant le repas). Les doses sont à diviser par deux pour les enfants de plus de huit ans. La doxycycline peut être prise pendant plusieurs mois mais peut provoquer une phototoxicité (réaction chimique provoquée par la présence trop grande de substance photoréactive dans la peau et réagissant sous l'action des rayons UV ou visibles) et des mycoses buccales et génitales ; elle est à proscrire aux femmes enceintes (troubles hépatiques) ou allaitantes ainsi que chez les enfants de moins de 8 ans (ralentissement réversible de la croissance osseuse et coloration jaune irréversible des dents avec un risque accru de caries) Il s'agit d'un dérivé de la tétracycline (antibiotique à quatre cycles accolés capable de pénétrer les cellules eucaryotes dont font partie le Plasmodium) parfois utilisé contre le paludisme en association avec la quinine pour des traitements d'urgence par voie intraveineuse.

La méfloquine ou Lariam (Roche)

Composition : 250 mg méfloquine Boîte de huit comprimés - 34,26 EUR (Prix en Belgique en 2012) Un comprimé par semaine, quelques semaines avant le départ et jusqu'à quatre semaines après le retour Pour obtenir une concentration dans le sang efficace de Lariam dès l'arrivée, il est nécessaire d'initier le traitement deux à trois semaines avant le départ. Les personnes qui n'ont jamais pris ce produit auparavant doivent commencer le traitement deux à trois semaines avant le départ, pour déceler d'éventuels effets secondaires (vertige, insomnie, cauchemar, excitation, angoisse inexplicable, palpitations). Il ne sera pas prescrit si le médecin juge qu'il existe une contre-indication (souhait de grossesse, premier trimestre de grossesse, épilepsie, dépression, ou troubles du rythme pour lesquels un traitement est en cours avec des médicaments tels que des bêta-bloquants, des antagonistes calciques, ou de la digitaline), ou s'il n'a pas été supporté dans le passé. Il faut poursuivre le traitement jusqu'à quatre semaines après le retour. Si le Lariam est bien supporté, il peut être pris pendant des mois voire des années si nécessaire. Pour les séjours prolongés (durée supérieure à trois mois), la chimioprophylaxie doit être maintenue aussi longtemps que possible et il est recommandé aux voyageurs de prendre rapidement contact avec un médecin sur place pour évaluer la pertinence et le rapport bénéfice/risque de la chimioprophylaxie.

L'association atovaquone-proguanil comme le Malarone (GlaxoSmithKline) peut être conseillée en alternative à la méfloquine.

Composition pour adulte : 250 mg atovaquone + 100 mg proguanil chlorhydrate

Boîte de douze comprimés - 44,14 EUR (prix en Belgique en 2012)

Composition pour junior : 62,5 mg atovaquone + 25 mg proguanil chlorhydrate

Boîte de douze comprimés - 18,48 EUR (prix en Belgique en 2012)

Un comprimé par jour, un jour avant le départ et jusqu'à sept jours après le retour.

Si la première prise ne débute que durant le séjour, il convient de le prendre jusqu'à quatre semaines après le retour.

Pour un voyage de courte durée, la prise de Malarone, habituellement très bien toléré, est un excellent choix. Elle peut être utilisée pendant plusieurs mois (mais il faudra alors prendre en compte son coût élevé). La durée d'administration continue de l'atovaquone-proguanil dans cette indication devra, cependant, être limitée à trois mois, faute de disposer à ce jour d'un recul suffisant en traitement prolongé.

En tout état de cause, l'avis d'un médecin est plus que souhaitable avant toute médication.

Gestion des stocks de médicaments

Une technologie utilisant le SMS vient d'être testée avec succès en Tanzanie.

Cette opération appelée SMS for Life consiste à éviter les ruptures de stocks en médicaments contre le paludisme, le Sida et la tuberculose dans un endroit donné, même le plus reculé, par l'interaction entre un serveur informatique et des téléphones mobiles

Avenir

Les recherches tant en pharmacologie pour les traitements (cf. section détaillée « Le futur - La pharmacologie ») qu'en vaccination pour la prophylaxie (cf. section détaillée « Vaccins ») vont à un rythme de plus en plus accéléré grâce à des sponsors comme le Malaria Vaccine Initiative ou des ONG comme MSF.

Précautions à prendre

La prise de médicaments antipaludiques, même en respectant un schéma thérapeutique correct, ne suffit pas à protéger à cent pour cent contre le risque de paludisme. Il faut aussi se protéger des moustiques, les empêcher de rentrer en contact avec leurs victimes, afin d'éviter la piqûre de l'insecte :

éviter les déplacements en zone à risque sans protection, toujours dormir avec une moustiquaire dont les mailles sont inférieures à 1,5 mm, même à la belle étoile ;

porter des vêtements longs, amples et de couleur blanche, serrés aux poignets et aux chevilles, avec des chaussures fermées, imprégnées de répulsif (attention, le moustique anophèle vole souvent au raz du sol et peut piquer à travers les chaussettes) ;

appliquer des répulsifs cutanés sur toutes les parties non couvertes du corps (à base de DEET mais à éviter pour les nourrissons de moins de 3 mois et les femmes enceintes ou allaitantes) ;

utiliser des insecticides, à l'intérieur, mais aussi à l'extérieur ;

dormir avec l'air conditionné ou sous une moustiquaire (de préférence imprégné d'insecticide lorsque le corps, la nuit, peut être en contact avec cette moustiquaire) : l'humain agit ainsi comme un appât et outre la barrière mécanique de la moustiquaire empêchant la piqûre, elle provoque la mort du moustique qui est entré au contact de l'insecticide ;

protéger toutes les ouvertures par des moustiquaires appropriées.

L'utilisation de produits répulsifs ou anti-insectes (tels le DEET ou le DDT) et de moustiquaires réduit les risques d'infection, mais une chimioprophylaxie reste indispensable (Nivaquine, Savarine, Lariam, Malarone). Il est déconseillé de boire de l'alcool en ayant pris ces médicaments.

Conséquences économiques

Selon la Ligue contre le paludisme, une famille touchée ne récolterait que 40 % de sa production agricole, du fait des journées de travail perdues. L'OMS a même calculé que le PIB africain dépasserait de 115 milliards d'euros son niveau actuel, soit 32 % supplémentaires, si l'on avait éliminé le paludisme il y a trente-cinq ans.

Sur le plan de la lutte, l'UNICEF estime que le coût moyen annuel des programmes antipaludiques dans chaque pays d'Afrique se monterait à environ 345 000 euros, soit, pour un pays de cinq millions d'habitants, moins de sept centimes d'euros par habitant.

Les populations localisées dans des zones impaludées vivant dans leur immense majorité dans la pauvreté, les nouveaux médicaments, nettement plus efficaces mais plus coûteux que les anciens, sont bien souvent au-delà de leurs moyens.

Il arrive même parfois qu'un patient ne suive pas entièrement son traitement et, se sentant guéri, qu'il aille vendre ce qui lui reste au marché noir, accélérant ainsi l'apparition de résistances aux traitements (voir chapitre sur la résistance du parasite).

D'après les chiffres, le secteur privé consacrait, en 1990 et par victime, 789 dollars pour combattre l'asthme, 3 274 pour le sida (dont le virus concerne autant les pays en voie de développement que les pays développés) et seulement 65 dollars en ce qui concerne le paludisme. Autrement dit, la somme consacrée à la recherche de vaccins et au développement de médicaments antipaludiques est minime lorsque l'on sait que près de cinquante pour cent de la population mondiale est menacée.

De plus, la grande majorité des pays touchés par la malaria n'ont ni les moyens économiques ni les moyens technologiques de développer dans leur pays une réelle recherche dans le domaine médical. Des pays aux moyens financiers très limités (le plus souvent croulant sous le poids de la dette extérieure), un manque de solide volonté politique, un budget recherche bien inférieur aux attentes et une aide internationale dérisoire comparée aux besoins des populations et au nombre de personnes touchées, rappellent que les conséquences aussi désastreuses de cette maladie du sous-développement ne sont pas entièrement dues à la nature, que l'être humain y est pour beaucoup.

Cependant l'OMS a fondé en 2001 un Fonds mondial pour lutter contre la malaria mais aussi contre le SIDA et la tuberculose.

Depuis 2003, la fondation Bill-et-Melinda-Gates a également versé plusieurs centaines de millions de dollars, entre autres, à la Malaria Vaccine Initiative, pour lutter contre la maladie.

Créé en 2002, le Fonds mondial de lutte contre le SIDA, la tuberculose et le paludisme, ou Fonds mondial, regroupe des financements internationaux en faveur du traitement du paludisme.

Divers

Timbre de 1939 émis par le Mexique.

En France, cette maladie est sur la liste des Maladies infectieuses à déclaration obligatoire.

Le paludisme a été souvent illustré sur des timbres. Le premier exemple est un timbre de bienfaisance du Mexique émis en 1939 qui montre un être humain victime d'un moustique géant. Mais le plus spectaculaire fut l'émission de 1962 simultanée dans une centaine de pays célébrant la campagne de l'OMS intitulée éradication du paludisme. L'OMS a fait de l'éradication du paludisme l'une de ses principales priorités.

Le roman Le Chromosome de Calcutta d'Amitav Ghosh (éd. Seuil 1998, coll. Cadre vert) fait une large place au récit, dans une atmosphère fantastique, de la découverte de Ronald Ross sur le paludisme.

Un téléfilm anglo-saxon sorti en 2013 Mary & Martha parle de la lutte de deux mères contre le paludisme (ou malaria).

疟疾（英语：Malaria，中文俗称“发疟子”、“打摆子”）是一种蚊媒病，由寄生性的疟原虫属生物引起，是一种会感染人类及其他动物的全球性急性寄生虫传染病。疟原虫隶属于原生生物界，皆为单细胞生物。疟疾引起的典型症状有发烧、畏寒、不适、呕吐以及头痛。在严重的病例中会引起黄疸、癫痫发作、昏迷或死亡。这些症状通常在被蚊子叮咬后十到十五天内开始出现，没有受到适当治疗的病人（但症状缓解）可能于数个月后会再次出现这些症状。而在疟疾幸存者中，再次感染引起的症状通常较轻微。如果没有持续暴露在疟疾环境中，这种少量的抵抗力会在数月至数年间消失。

一般来说，疟疾是透过受感染的雌性疟蚊叮咬来传播的。寄生虫疟原虫会透过疟蚊叮咬从蚊子的唾液中传入至人类的血液中，接着疟原虫会随血液移动至肝脏，在肝脏细胞中发育成熟及繁殖。疟原虫属中有五种是可借由感染人类进行散播，多数死亡案例由恶性疟（P. falciparum）、间日疟（P. vivax）及卵形疟（P. ovale）所造成，而三日疟（P. malariae）则产生较轻微的疟疾症状。另外，猴疟虫（P. knowlesi，又称诺氏疟虫）较少在人类身上造成疾病。诊断疟疾主要透过显微镜检验血液抹片或是加上快速疟疾抗原诊断测试。近年发展聚合酶链式反应来侦测疟原虫的DNA，但目前因为成本及复杂性，而没有广泛地应用在疟疾盛行地区。

避免疟蚊叮咬能够降低感染疟疾的风险，透过使用蚊帐、驱虫剂或其他控制蚊虫生长的方法，像是喷洒杀虫剂以及清除积水。前往疟疾盛行区的旅客可以使用几种药物来预防疟疾，而疟疾好发地区的婴儿及过了怀孕初期第一妊娠期的孕妇也建议适量使用周效磺胺/比利美胺。20世纪中期以后也出现了一些新的药物，以屠呦呦为首的中国科学家研制的青蒿素有很好的抗疟疾效果，屠呦呦本人亦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。尽管有所需求，但疟疾尚无疫苗，目前相关研究正在进行中。疟疾的建议治疗是并用青蒿素及另一种抗疟疾药物，包括甲氟喹、苯芴醇或周效磺胺/比利美胺。如果青蒿素无法取得，则可使用奎宁加上去氧羟四环素。由于担心抗药性的增加，建议在疟疾盛行地区尽可能确诊为疟疾后再开始治疗。目前疟疾逐渐对于几种药物发展出抗药性，例如：具有氯化奎宁（氯喹）抗药性的恶性疟已经散布到多数的疟疾地区，另外青蒿素抗药性问题在部分东南亚地区日益严重。

疟疾普遍存在于热带及**地区，位于赤道周围的宽大带状区域。主要流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区，这其中又以非洲的疫情最甚。就中国而言，疟疾主要的流行地带为华中华南的丛林多山地区，但疫情远较非洲为轻。疟疾与贫困息息相关，严重影响经济发展。非洲预估每年损失120亿美元，因为卫生护理的花费增加，劳动力减少，以及疟疾对观光旅游业造成的影响。根据世界卫生组织的统计，2013年全世界的疟疾病例共有1.98亿例。造成584,000至855,000人死亡，当中有90％是在非洲发生。

主要病征

疟疾主要症状 感染疟原虫后8-25天会发病，但如果有先服用预防性药物的人可能会在之后才发生。病人可能会有如下流感样症状：忽冷忽热、头痛、发热、颤栗、关节痛、呕吐、溶血反应、疟原性贫血、黄疸、血尿、视网膜损害、抽搐等。最典型的症状为忽冷忽热循环——先发冷、打冷颤，然后发热、出汗。这是因为疟原虫生活周期具有明显的生理节奏（circadian rhythm），如间日疟原虫（Plasmodium vivax）导致的疟疾发热周期为48小时，因而病患的发烧症状也呈现周期性。如果疟原虫侵入脑部血管，则会导致最为严重的脑部疟疾，这通常会造成病者昏迷。由于早期迹象与流行性感冒有相似之处，许多对该疾病不熟悉的外来旅游者容易将疟疾误认为感冒，从而因为没有得到及时的药物治疗而使得病情恶化。 按照疟疾病征的严重程度不同，疟疾可以分为非重症疟疾（uncomplicated malaria）和重症疟疾（complicated / severe malaria），能有效治疗这两类疟疾的药物不太相同。重症疟疾通常是由恶性疟原虫所导致，因此又称为恶性疟疾，通常在感染后9至30天发病，得到脑疟疾的患者常产生神经系统疾病，包括姿态异常、眼球震颤、共轭凝视麻痹（眼球无法朝同一方向转动）、角弓反张、抽搐，或昏迷。 并发症 疟疾常常导致一些严重的并发症。其中一个症状是呼吸困难，在恶性疟疾的患者当中，多达25%的成人和40%的幼童会有此症状。可能病因为代谢性酸中毒造成的呼吸代偿、非心源性肺水肿、并发肺炎，和贫血。 如果疟疾患者同时感染上HIV，死亡风险则会提高。肾脏损伤会导致黑水热，原因是疟原虫会造成溶血，使血红素进入尿液当中，造成尿液呈暗红色至黑色。 恶性疟疾会导致脑疟疾，会导致视网膜白化，此为临床上重要判断依据。其他症状包括脾肿大、严重头痛、肝肿大、低血糖，以及肾衰竭。肾衰竭则可能导致血红蛋白尿、自发性出血和凝血功能障碍。得到疟疾的孕妇可能会造成死胎、流产，胎儿体重过轻。特别是在恶性疟疾，和部分间日疟原虫疟疾上。

病原

恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）：世界最主要的感染性疟原虫（75%），亦是造成患者死亡率最高的疟原虫。

三日疟原虫（Plasmodium malariae）

卵形疟原虫（Plasmodium ovale）

间日疟原虫（Plasmodium vivax）

诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）：专门感染猕猴疟原虫，但可能感染人类。

病理生理学

红血球外发育期（exoerythrocytic phase）：病原体在肝脏内发育。

红血球内发育期（erythrocytic phase）：病原体在红血球内发育。

人类对于疟疾的遗传抵抗力

根据2005年的回顾文献，恶性疟原虫带来的高死亡率和罹病率，造成人类近代史上最大的演化压力。因此有些对于疟疾具有抵抗力的基因被筛选出来。不幸地，这些基因通常都伴随着红血球发育不良的疾病，例如镰刀型红血球疾病、海洋性贫血、蚕豆症，或是红血球表面达菲抗原缺乏。 在疟疾流行区，常常伴随着这些疾病的流行，这象征的是一种演化上的权衡模式。以镰刀型红血球为例，此疾病是由于其中的血红蛋白突变成为血红蛋白S，造成红血球呈现镰刀状（正常的红血球为双凹圆盘状），这种红血球的氧气输送效率较低，寿命也较短，因此患者常常出现一些贫血的症状。然而也因为这个特性，疟原虫还来不及在镰刀型红血球成熟，就已经遭脾脏破坏。 同型合子（来自父母的两套染色体都具有镰刀型红血球基因）的个体会罹患镰刀型细胞贫血症，而异形合子的个体则会对于疟疾产生抵抗力，但其预期寿命会较短。这组基因会在演化上保留下来的原因，正是疟疾造成的天择作用。 肝功能受损 疟疾造成的肝功能受损并不多见，通常发生于同时罹患病毒性肝炎及慢性肝疾病的患者。这种症状有时称为「疟疾性肝炎」（malarial hepatitis）。虽然以往被视为罕见疾病，但近年来却有增加的趋势，尤其是在印度和东南亚。 肝功能不佳的疟疾患者更容易引起并发症，甚至死亡。

诊断

近期旅游史有进出疫区

脾肿大

发烧

血小板过低

血胆红素过高但白血球数量正常。

意识减退

明显虚弱，例如无法行走

无法咽食

多处惊厥

低血压（成人小于70 mmHg；儿童小于50 mmHg）

呼吸困难

循环性休克

肾衰竭或血红蛋白尿

出血，或血红素低于50 g/L（5 g/dL）

肺水肿

血糖低于2.2 mmol/L（40 mg/dL）

酸中毒或乳酸水平高于5 mmol/L

在低流行区血液中寄生虫数高于100,000只/µL；高流行区高于250,000只/µL。

预防

一只刚吸完人血的斯氏按蚊（Anopheles stephensi），此种蚊子为其中一种疟疾病媒，因此控制蚊子的数量能够有效抑制疫情。吸食过量的血液会在身体后方排出为水珠。 目前为止，疟疾仍没有有效的疫苗。防治方法目前是依赖有药物治疗、消灭疟蚊，和避免蚊虫叮咬。疟疾的流行需在人口高度密集区、病媒蚊高度密集区，和人蚊之间传播频繁。如果当中任一项因素被去除，疟疾就会逐渐从此区域消失，就如同北美、欧洲，和部分中东一样。然而，除非疟原虫彻底从世界上消失，疟疾仍有可能再度爆发。此外，人口密度越高，控制疟疾的成本越高，使某些地区根本无力负担。 从长期来看，比起治疗，预防是最节省成本的方法。但大多数的贫穷国家无力拿出预防的初始成本。各国对于疟疾防治所需要投入的成本都显著不同。举例来说，中国政府在2010年宣布消灭疟疾的计划，其经费只占其公卫支出的一小部分，即便如此，在2013年中国的疟疾患病人数已降低到了3000人；然而相同的计划在坦桑尼亚，政府却需投入五分之一的公卫预算。 蚊虫控制 男子对于死水喷洒煤油，巴拿马运河区，1912年。 病媒控制是借由降低蚊虫数量来减缓疟疾的传播。个人防治方面可以使用驱虫药，最有效的为DEET或是埃卡瑞丁。在疟疾流行区，驱虫蚊帐（ITNs）和室内残留喷洒则可以有效预防儿童感染。及时以青蒿素联合疗法治疗确诊病例也能遏止传播 喷洒过DDT的墙壁，蚊子因残留的DDT而死在墙壁上。 使用蚊帐可避免蚊虫叮咬。 蚊帐 蚊帐可以有效避免人类被叮咬，阻断疟疾的传播。但蚊帐有时可能会有破洞，以及无法完全屏蔽的部分，因此有些蚊帐会以杀虫剂处理过，在蚊子找到漏洞前先将其杀死。驱虫蚊帐的比一般蚊帐有效一倍。且比起没有挂蚊帐，可以达到70％的保护效果。在2000年到2008年间，驱虫蚊帐的使用已经挽救了大约250,000名南萨哈拉沙漠的幼童生命，南萨哈拉约有13%的家户拥有驱虫蚊帐。在2000年，仅约170万（1.8％）在流行区的非洲儿童受到蚊帐保护。到2007年，这个数字遽增到2030万人（18.5％），但还是有8960万名孩童还没受到蚊帐保护。 2008年，已经约有31%的非洲家庭拥有驱虫蚊帐，大部分的蚊帐是以除虫菊精类处理，这种杀虫剂毒性较低，彻夜使用效果最好。如果可以，建议使用床帐，才可以确保蚊帐接触到地面，以提供完整防护。 室内残留喷洒 室内残留喷洒即是在家户的墙壁上喷洒杀虫剂。在吸食完血液之后，蚊子会停在墙壁上休息，此时他们就会被残留的杀虫剂杀死，阻止它去叮咬下一个人。2006年，WHO列了12种室内残留喷洒的建议杀虫剂，包括氟氯氰菊酯、溴氰菊酯等除虫菊精类，以及著名的DDT。由于之前DDT遭到农业大量滥用，斯德哥尔摩公约有限制DDT仅能使用于公卫用途，且有使用量管制。 但此方法造成的问题是许多蚊子已经产生了抗药性，且大多数居住于室内的蚊子会被杀死。选汰的结果导致剩下的蚊子不倾向待在室内，降低了此方法的效果。 **于1953年至1957年间进行大规模的室内残留喷洒，病媒蚊短小疟蚊（Anopheles minimus）几乎绝迹。19**年12月，**取得全球唯一一张疟疾根除证书。 其他方法 防止蚊虫叮咬以阻断疟疾传播的方法有很多。例如说清除积水，或是在特定开放水域施药，避免病媒蚊孳生。另外还有以高频率声波驱赶母蚊的电子驱蚊设备。 另外社区参与和卫生教育也能够提升人们对于疟疾防治的认知，这一点某些开发中国家做得相当成功。良好的公卫教育能够促使民众及早就医，增加治疗后的存活率。并指导人们以物品覆盖积水或水缸，阻断疟蚊的生活史。这些教育措施已经在一些人口密集区实施。季节性的流行可以采用间歇式预防措施，此方法已经成功地控制女人、幼儿，和学龄前学童的疟疾疫情。 药物预防 目前针对前往疫区的人员已经有一些预防疟疾的药物，其中多半也可以用作治疗。氯喹对敏感的疟原虫仍然有效，但由于大部分疟原虫对於单一药物已经产生抗药性，因此可能需要采用联合疗法，常用的药物有甲氟喹、多西环素、阿托喹酮和氯胍盐酸盐（Malarone）。多西环素和阿托喹酮氯胍盐酸盐联合使用对身体影响最小，而甲氟喹则可能导致死亡、自杀、以及神经及精神症状。 这些药物并不是马上起效，所以前往疫区的人员一般在行前一两周就开始服药，在离开疫区四周后停药。（阿托喹酮氯胍盐酸盐除外，该药只需在行前两天服用，七天后停药即可。）由于药物价格不菲，在欠发达国家难以买到，且长期服用有副作用，身处疫区的人们为了预防而服药并不现实，所以通常只有短期访问的游客才会使用。另外在疫区使用预防药会促使疟原虫产生部分抗性。 有研究指出，孕期妇女服用疟疾预防药可以增加婴儿体重，并降低贫血的风险。

治疗

治疗疟疾的药物称为抗疟药，会依疟疾的种类及严重程度选用不同的药物。和解热剂一起服用的效果还不是很明确。 抗疟疾最著名的药物是奎宁。口服和肌肉注射都有效。 1969年－1972年间，屠呦呦所领导的523课题组发现并从黄花蒿中提取出的青蒿素也被作为治疗非重症疟疾的有效成分。 非重症疟疾 非重症的疟疾可以用口服药物治疗，最有效的疗法是青蒿素配合其他抗疟药一起服用（称为青蒿素联合疗法，简称ACT），可以减轻对单一药物的抗药性。其他的抗疟药包括阿莫地喹、本芴醇、甲氟喹（mefloquine）或磺胺多辛/乙胺嘧啶。另一建议的联合疗法是双氢青蒿素和喹哌。若用在非重症疟疾，青蒿素联合疗法有效的比率约有90%。若是治疗孕妇的疟疾，世界卫生组织建议在怀孕初期（前三个月）用奎宁和克林霉素，在中后期则用青蒿素联合疗法。在2000年左右，在东南亚已经出现对青蒿素有抗药性的疟疾 若是感染间日疟、卵形疟，或三日疟，则通常不住院治疗。间日疟的治疗通常需要同时清除血液和肝脏中的病原体，血液通常使用氯喹或ACT，肝脏则以伯氨喹治疗。例如，治疗普通的间日疟，通常采用氯喹+伯氨喹的方法，一个扑灭症状，一个连根拔起消灭肝细胞内疟原虫。 为阻止疟原虫在蚊子体内繁殖，需要在疫区给人群口服乙胺嘧啶。蚊子吸了服药人的血，就可以阻止蚊子体内的疟原虫繁殖。获得社区群体级别的抗感染效果。 重症疟疾 重症疟疾则建议使用静脉注射抗疟药。不论是成人或孩童，重症疟疾的优先使用药物为青蒿琥酯。治疗方式包括支持疗法（尤其是于重症加护病房），包含控制高烧、低血糖，和低血钾。 抗药性 疟疾的抗药性在21世纪是一个日益严重的问题。目前已知所有的抗疟药都已经出现抗药性，连目前已知最有效的青蒿素联合疗法，在柬埔寨和泰国边界地区都出现了抗药性。抗药性品系的治疗相当依赖联合疗法，但青蒿素的价格使得开发中国家根本无力负担。 若单纯使用青蒿素，最好一次使用足够剂量，杀死所有虫体，以避免产生抗药性。但30年来，许多治疗者使用了低于标准的剂量，导致抗药性品系的出现。目前在柬埔寨、缅甸、泰国，和越南都有发现对于青蒿素的抗药性品系。老挝也有抗药株出现。

预后

疟疾的失能调整生命年（每100,000名居民，2004年） 无数据 <10 0–100 100–500 500–1000 1000–1500 1500–2000 2000–2500 2500–2750 2750–3000 3000–3250 3250–3500 ≥3500 如果治疗得当，疟疾患者通常可以完全康复。然而，有些重症疟疾可能进展快速，患者可能会在数小时或数天内死亡。在最严重的病例当中，即使是在良好的治疗与照顾之下，死亡率甚至能达到20％。长期来看，有文献记载遭受过重症疟疾感染的儿童发育迟缓。对沙门氏菌和EB病毒抵抗力低下的免疫缺陷综合症患者可能会有症状并不严重的慢性感染。 儿童大脑快速发育时感染疟疾会导致贫血，也会由脑部受感染带来脑损伤。脑型疟疾幸存者有的更容易罹患神经和认知缺陷、行为失常和癫痫。临床试验表明服用防疟药相比安慰剂能改善认知能力和学习成绩。

流行病学

全球疟疾分布图： ♦ 氯喹及多重耐药性疟疾高发区 ♦ 氯喹抗药性疟疾发生区 ♦ 无抗药性及非恶性疟疾发生区 ♦ 无疟疾 发病数 世卫组织估计2010年全球有2.19亿个疟疾病例，导致66万人死亡，不过另有估计全球重症疟疾病例有3.5到5.5亿，死亡124万人，高于1990年的100万人。大多数（65％）的病患为15岁以下的儿童。每年大约1.25亿孕妇有被感染的危险，在撒哈拉以南非洲每年有超过20万婴儿因为孕妇感染疟疾而夭折。西欧每年有约一万病例，美国有1300-1500个病例。1993年到2003年间，欧洲有约900人死于疟疾。然而最近几年，全球的发病数和死亡数都在下降。据世卫组织的报告，2010年全球疟疾死亡人数已比2000年的98.5万下降了三分之一，这主要得益于广泛使用喷有杀虫剂的蚊帐和青蒿素联合疗法。2012年全球有2.07亿人感染疟疾，估计47.3万至78.9万人因此死亡，其中很多是非洲的儿童。 流行地区 目前的疟疾疫区为一条沿赤道分布的宽大带状区域，在中南美洲、亚洲和非洲多地都有流行，在撒哈拉以南非洲的死亡率高达85％至90％。据估计，2009年每十万人口中因疟疾死亡的人数最多的地区为科特迪瓦（86.15人）、安哥拉（56.93人）和布基纳法索（50.66人）。2010年的估计显示死亡率最高的国家是布基纳法索、莫桑比克和马里。疟疾地图计划旨在通过描绘全球疟疾流行状况来确定疟疾流行范围，评估疾病负担，而该计划的成果是一张恶性疟原虫的流行地图。截至2010年 (2010-Missing required parameter 1=month!)，共有约100个国家为疟疾疫区，每年有1.25亿国际游客到过这些国家，超过3万人被感染。 在大的疫区里，疟疾的流行分布很复杂，疫区常常紧邻非疫区。疟疾流行于热带和**带地区，这是因为这些地方降水充沛，常年高温高湿，还有蚊子幼虫赖以生长繁殖的积水。在较干旱的地区，通过降雨量可以较为准确地预测疟疾的爆发。相比城市地区，农村地区疟疾更为流行。比如大湄公河次区域中的城市几乎没有疟疾流行，但农村地区，包括国境线以及森林边缘地区就相当流行。相比而言，非洲的城乡地区都有流行，不过大城市的流行风险较低。

历史

虽然恶性疟原虫已经存在了5至10万年，直到1万年前人类发展农业并群聚定居后其种群数量才开始增加。人类疟原虫的近亲广泛分布于黑猩猩体内。一些证据显示恶性疟原虫可能源于大猩猩。从公元前2700年的中国起，就有关于疟疾引起的独特的周期性发烧的历史记载。希波克拉底按发热周期把疟疾分为间日疟、三日疟、次间日疟和每日疟。罗马人科鲁迈拉也曾经提到疟疾可能与沼泽有关。疟疾在罗马如此流行，以致它被称为“罗马热”，并且可能促使罗马帝国衰落。当时罗马帝国疆域内的南意大利、萨丁尼亚岛、彭甸沼地、伊特鲁里亚沿岸，及罗马城的台伯河沿岸由于气候条件适宜病媒蚊生长，据推测可能是当时的疫区。这些地区的积水由灌溉花园、沼泽地、田地径流和道路排水不畅产生，为蚊子提供了繁殖的理想场所。 英国医师罗纳德·罗斯因为发现疟疾是经由蚊子传染而获得1902年诺贝尔生理医学奖 疟疾的英文「malaria」最早出现于1829年，可以追溯自于中世纪意大利文的「意大利语：mala aria」，意思为「瘴气」。在此之前有文献称此疾病为「ague」，或是「沼泽热」（marsh fever ），乃肇因于疟疾常发生于沼泽地区。疟疾曾经是欧洲和北美最常见的疾病，虽然现在已经不再是流行病，但境外移入病例仍时有所闻。 1880年，对疟疾的科学研究取得重大进展。法**医夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗在阿尔及利亚君士坦丁首次发现疟疾感染者的红细胞里有寄生虫，于是他提出这种寄生虫是导致疟疾的生物。这是人类发现的第一种致病的原生生物。这项发现也使他获得1907年诺贝尔生理学或医学奖。一年后古巴医生卡洛斯·芬莱在哈瓦那给人治疗黄热病时，发现蚊子在人际间传播疾病的有力证据。这项工作基于之前约西亚·克拉克·诺特和“热带医学之父”万巴德爵士有关丝虫病传播的研究。 1894年4月，苏格兰内科医师罗纳德·罗斯拜访万巴德在伦敦安妮皇后街的住处，此后四年两人潜心投入疟疾研究。1898年，在加尔各答总统府总医院（Presidency General Hospital）罗斯证明蚊子是传播疟疾的病原，并提出疟原虫的完整生活史，且蚊子除了传染人之外，有些种类还会传染鸟疟疾。因为此一贡献，罗斯获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。从印度医疗体系退休后，罗斯进入刚成立的利物浦热带医学学校（Liverpool School of Tropical Medicine）任职，并在埃及、巴拿马、希腊，和毛里求斯等地展开防疫工作。1900年，沃尔特·里德（Walter Reed）领导的医疗委员会证实了芬莱和罗斯的发现。威廉·戈加斯在兴建巴拿马运河的工程中采用了沃尔特对于卫生措施的建议。这些建议挽救了上千工人的生命，并为以后的防疫工作提供借鉴。 第一种对于疟疾有效的治疗方式是使用金鸡纳树的树皮，因其中含有奎宁。金鸡纳树生长于秘鲁安第斯山脉的山坡上。秘鲁原住民将树皮入酒来治疗发烧，后来发现它也能用来治疗疟疾。该疗法在1**0年左右由耶稣会传入欧洲，并于1677年被伦敦药典收录。直到1820年，树皮中的有效成分奎宁才由法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔提埃和卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou）提取出来。 抗疟药青蒿素来源于黄花蒿 直到1920年代，奎宁都是主要的抗疟药。随后其他药物陆续开发出来，40年代氯喹取代奎宁用于治疗疟疾。50年代东南亚和南美首先出现抗药性疟疾，80年代时已传播至全球。70年代中国科学家屠呦呦和同事参考《肘后备急方》中记载的：“治疟病方...青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。终于从黄花蒿中发现青蒿素。青蒿素和其他抗疟药联用的「青蒿素联合疗法」成为治疗恶性和重症疟疾的推荐疗法。屠呦呦因此获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。 从1917年到40年代，间日疟原虫被用于注射以引起高烧来治疗三期梅毒。发明者朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格因此获得诺贝尔生理学或医学奖。不过这个方法很危险，会导致15％的患者死亡，所以已经停止使用。 巴西和埃及等热带地区曾向积水中喷洒剧毒的含砷化合物巴黎绿来破坏孑孓（蚊子幼虫）的栖息繁殖环境，成功控制了疟疾疫情。第一种用于室内喷洒的杀虫剂是DDT。尽管它原先只是用来控制疟疾，后来农业也开始大量喷洒DDT做为害虫防治，成为了喷洒的最大宗。DDT的滥用导致很多地区出现耐药的蚊子。斯氏按蚊对DDT的抗药性和细菌的抗生素抗药性类似。60年代，公众开始意识到DDT滥用的危害，最后很多国家在70年代禁止农业中使用DDT。 目前疟疾疫苗的开发还很困难。1967年用减毒活孢子对老鼠免疫成功，为疟疾疫苗的研制带来第一缕曙光。从70年代起人们就开始加紧研究人疟疾疫苗。

社会与文化

经济影响 坦桑尼亚的疟疾诊所。 有证据显示，疟疾不仅由贫困产生，而且还反过来导致贫困，阻碍经济发展。虽然疟疾疫区主要位于热带，四季分明的温带地区也会受到疫情波及。疟疾给这些地区的经济造成不利影响。从19世纪下半叶至20世纪下半叶，疟疾也阻碍了美国南方的经济发展。 1995年，无疟疾的国家平均GDP（按购买力平价）为8268美元，是有疟疾的国家平均GDP（1568美元）的5倍。从1965年至1990年，无疟疾的国家人均GDP年均增长2.4％，而有疟疾的国家增长率只有0.4％。 贫困会增加疟疾患病率，因为贫穷人口无力负担防控成本。疟疾在整个非洲已经造成每年120亿美元的经济损失，其中包括医疗成本、病假、失学、脑疟疾导致的生产力下降，还有投资和旅游业的损失。疟疾已给部分国家带来沉重负担，包括30％至50％的住院患者，50％的门诊患者和高达40％的公共卫生开支。 脑疟疾是非洲儿童神经系统残疾的主因。研究表明即使从疟疾中康复，学习成绩也会大受影响，所以重症脑疟疾的社会经济成本远远不止于疾病本身。 伪劣药品 柬埔寨、中国、印尼、老挝、泰国和越南等亚洲国家已经出现高仿真的假抗疟药，并造成不必要的死亡。世卫组织说40％的青蒿琥酯类抗疟药都是假的，在大湄公河地区情况更糟。世卫组织已经创建了一套快速向有关部门报告假药的预警系统。假药只能在实验室里检验出来。制药公司正努力开发新技术以从源头和销售上杜绝假药。 另一公共卫生问题是劣质药品泛滥。劣质药品往往含量不足、受到污染、原料不合格、稳定性差、包装不合规。2012年的研究显示，东南亚和撒哈拉以南非洲大约三分之一的抗疟药为化学成分或包装不合格的伪劣药品。 疟疾和战争 二战防疫宣传海报 历史上，疟疾在政治和军事中扮演着重要角色。1910年诺贝尔医学奖得主罗纳德·罗斯（他自己就是疟疾生还者）发表了著作《疟疾的预防》，其中有一章题为“战争中疟疾的预防”。这章的作者，皇家军医学院（Royal Army Medical College）卫生学教授Colonel C. H. Melville这样描述疟疾在历次战争中的影响：“疟疾几乎贯穿了整个战争史，至少是公元后的战争史……很多十六至十八世纪战地军营中出现的发热疫情，其元凶可能都是疟疾。” 二战期间，疟疾是美军在南太平洋面临的最大健康威胁，约有50万士兵被感染。澳大利亚政治家约瑟夫·帕特里克·拜恩说：“在非洲和南太平洋战场上有6万美军士兵死于疟疾。” 购买现有抗疟药和研发新药已花掉了巨额经费。在一战和二战中，金鸡纳树树皮和奎宁等天然抗疟药的供应无法保证，促使大量经费用于其他药物和疫苗的研发。美国相应的研究机构有海军医学研究中心、沃尔特·里德陆军研究院、美国陆军传染病医学研究院。 另外，1942年美国战争地区疟疾控制办公室（Malaria Control in War Areas，缩写MCWA）成立，以控制美国南方地区军事训练基地中的疟疾疫情。该办公室于1946年变更为传播疾病中心（Communicable Disease Center），即现在的美国疾病控制与预防中心。 防疫工作 全球有数个旨在消除疟疾的组织。2006年，公益组织“消灭疟疾”（Malaria No More）定下目标，准备在2015年前消除非洲的疟疾，目标达成就解散。已有数种旨在保护疫区儿童，减缓疫情扩散的疟疾疫苗正在进行临床试验。截至2015年 (2015-Missing required parameter 1=month!)，全球防治艾滋病、结核病和疟疾基金（The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria）已经分发了4.5亿顶喷洒有杀虫剂的蚊帐以阻止蚊子传播疟疾。美国克林顿基金会努力维持青蒿素市场价格稳定，保障市场需求。其他诸如疟疾地图计划等项目则致力于分析气候环境资讯，评估病媒蚊的栖息地情况，从而准确预测疫情。隶属世卫组织的疟疾政策咨询委员会（Malaria Policy Advisory Committee，缩写MPAC）2012年成立，旨在为控制和消除疟疾提供全方面的战略咨询和技术帮助。2013年11月，世卫组织和疟疾疫苗资助者群组（the Malaria Vaccine Funders Group）定下目标开发阻断疟疾传播的疫苗，争取最终消灭疟疾。 一些地区的疟疾疫情已经消除或大为缓解。美国和欧洲南部的疟疾一度非常流行，但病媒控制和对患者的监视治疗已经消灭了这些地区的疟疾。这得益于水管理方式的改善（如排干农田湿地，阻止孑孓繁殖）和卫生措施的进步（如给居室装上玻璃窗和纱窗）。这样到了20世纪早期，美国大部分地区已经消灭了疟疾，个别南方地区在使用杀虫剂DDT后也在50年代消灭了疟疾。全球疟疾根除计划从1955年开始倡导三管齐下的防治方法：用DDT和室内喷洒控制病媒，经常采集人群的血液涂片以了解流行状况，以及对受感染的患者提供化学疗法。该计划使苏里南的首都和沿海城市消灭了疟疾。1994年到2010年期间，不丹采取了积极的防控策略，使确诊病例减少了98.7％。除了在疫区用室内残留喷洒，发放耐用蚊帐等方式控制病媒外，经济的发展和卫生服务的普及也减少了不丹的疟疾发病数。

研究

疫苗 人体可以自然对于恶性疟原虫产生免疫力（或者说免疫耐受），但只有在数年多次感染后才会产生。有研究发现，X光可以使子孢子失去感染力，但必须被蚊子叮咬约一千次才能产生足够抵抗力，无法全面应用。 恶性疟原虫蛋白质的多态性造成疫苗开发相当困难，至今仍然尚未开发出可上市的疟疾疫苗。疟疾疫苗的候选抗原来自于疟原虫生活史的各阶段，包含疟原虫的配子体、受精卵，以及蚊子中肠里的卵动子。疫苗可以促使个体对这些抗原产生抗体，当蚊子吸取人血时，血液中的抗体可以阻断疟原虫在蚊子体内的生活史。 另一类疫苗则是针对血液其产生的抗原，可惜目前皆成效不彰。例如1990年代，由于疟疾盛行，SPf66在各地区密集测试，然而效果并不理想。还有一类疫苗是针对前红血球时期，此类疫苗抗原目前以RTS,S研究最深入，并可望于2015年核准。 美国生物技术公司Sanaria正在开发一种针对前红血球时期的减毒疫苗，称为PfSPZ。这种疫苗是利用完整的子孢子来诱发免疫反应。2006年，世界卫生组织疟疾疫苗咨询委员会发表「疟疾疫苗技术发展蓝图」，提到2015年其中一项重要目标是「发展第一代核准疟疾疫苗，其对于重症疟疾之效力须达50％，且至少维持一年。」 药物治疗 疟原虫具有含完整基因组的顶复器，这种构造通常只出现于植物体内。有理论认为这些顶复器源于藻类曾经在疟原虫体内共生。顶复器对于疟原虫的新陈代谢（如脂肪酸合成）相当重要。顶复器制造了逾400种蛋白质，目前正研究是否可能以这些蛋白质作为标靶，来设计抗疟药物。 耐药性疟原虫的出现促使人们研发新的对抗疟疾的方法，例如让疟原虫吸收吡哆醛—氨基酸加合物，以阻碍其必需的维生素B的生成。含有有机金属配合物的合成抗疟药亦颇受研究者们青睐。 另一大类试验中的药物是螺环吲哚酮药物，为ATP4疟原虫蛋白的抑制剂。这类药物可破坏被感染红血球的钠平衡，使之老化皱缩。在小鼠身上，这类药物可以成功引起免疫系统清除受感染细胞。2014年，霍华德·休斯医学研究所已开始就这类药物中的(+)-SJ733，在人体中进行第一期人体试验。同类药物还有NITD246和NITD609，同样也是以ATP4为作用目标。 遗传学 控制病媒的方法除了化学方法之外，现在还有使用基因工程的做法。基因体是疟疾研究的中心，目前恶性疟原虫、病媒蚊冈比亚疟蚊，和人类的基因体皆已定序。科学家改造疟蚊的基因，使其寿命缩短，或是可以抵御疟疾。昆虫不育技术则是释放大量去势的雄蚊，使之与雌蚊交配，以减少子代数量。重复操作可以达到灭绝特定族群的目的。另一种作法则是释放基因改造的蚊子，使其无法感染疟疾，达到生物控制的效果。

其他动物

目前为止已发现有将近200种疟原虫可以感染鸟类、爬虫类，以及其他哺乳类，有大约30种会感染人类以外的灵长类。有些感染非人类灵长类（non-human primate，缩写NHP）的疟原虫可用做模式生物，例如柯氏疟原虫（P. coatneyi，为恶性疟原虫的模式生物）和食蟹猴疟原虫（P. cynomolgi，为间日疟原虫的模式生物），在此类灵长类身上诊断这些疟原虫的方式与人类相似。而感染啮齿类的疟原虫也常常用作模式生物研究，例如伯氏疟原虫（P. berghei）。 鸟疟疾的宿主通常是雀形目的成员，并给夏威夷、加拉巴哥群岛，和一些其他岛屿的鸟类带来严重威胁。已发现残疟原虫（P. relictum）会影响夏威夷特有鸟类的分布与数量。且全球暖化给予疟原虫更适宜的生活环境，届时可能会造成鸟疟疾更加肆虐。