Les neuroleptiques (du grec neuron, nerf et leptos, qui affaiblit) encore appelé antipsychotiques (contre les symptômes florides des psychoses) sont des médicaments psychotropes utilisés pour leur effet tranquillisant majeur, anti-délirant et - pense-t-on - pour lutter contre la désorganisation des pensées. Ils sont donc des dépresseurs du système nerveux central. Ils sont utilisés notamment dans le traitement de certaines affections psychiatriques telle que la schizophrénie, les troubles bipolaires et certains autres syndromes comportant des hallucinations, un délire et de l'agitation psychomotrice. On admet généralement que les symptômes positifs de la schizophrénie délires/hallucinations) répondent mieux aux neuroleptiques que les symptômes négatifs (retraits psychiques,apragmatisme).

Une première génération de neuroleptiques connues sous le nom de neuroleptiques classiques ou typiques a été découverte dans en 1951 par Henri Laborit, il s'agit de la chloropromazine. La plupart des médicaments de seconde génération, connues sous le nom de "neuroleptiques atypiques" ont été développés récemment sauf la clozapine qui a été découverte en 1950 et testée en clinique dès 1970.

Ils sont aussi plus largement utilisés pour des usages hors autorisation de mise sur le marché comme la lutte contre l'insomnie, l'anxiété ou syndrome de stress post-traumatique du fait notamment de leur propriétés anxiolytiques.

Ils ont été utilisés contre les dissidents politiques en URSS.

Ils agissent au niveau de la transmission synaptique, en bloquant les récepteurs à la dopamine, notamment les récepteurs D2. Les plus récents agissent aussi sur les récepteurs à la sérotonine. La recherche actuelle vise principalement à diminuer leurs effets secondaires et à améliorer les symptômes négatifs.

Terminologie

La différence d'usage entre les termes neuroleptique et antipsychotique recouvre à la fois une dimension historique, linguistique mais aussi théorique. Historiquement, le terme « neuroleptique » est apparu sous la plume des deux médecins français Jean Delay et Pierre Deniker découvreurs des effets antipsychotiques de la chlorpromazine. Le premier usage de ce terme daterait d'une publication de 1955. Le mot tire son origine des radicaux « neuro- » (qui a trait aux nerfs, nerveux) et « -leptique » (qui affecte en calmant, dérivé du grec « saisir »). À l'époque, les termes « neuroplégique » (du grec ancien plettein, « frapper »), « ataraxique » (voir Ataraxie) ou « tranquillisant majeur » étaient aussi rencontrés, mais sont aujourd'hui tombés en désuétude. Le terme antipsychotique (qui date aussi des années 1950) fait référence plus précisément aux effets de ces médicaments sur les troubles psychotiques. Il s'est notamment imposé par la volonté des psychiatres américains de se débarrasser d'un terme connoté : le syndrome extra-pyramidal, dit aussi syndrome neuroleptique, était un effet secondaire gênant de ces médicaments. Ces deux termes sont donc souvent employés comme synonymes, les médecins français préférant le premier, alors qu'on trouve fréquemment utilisé le terme antipsychotique dans la littérature psychiatrique anglo-saxonne. Toutefois, l'apparition des neuroleptiques de deuxième génération a un peu modifié cet usage.

Les antipsychotiques typiques (dits encore "classiques", "traditionnels", "conventionnels", ou "de première génération"). Découverts dans les années 1950, ils sont de plus en plus remplacés par les antipsychotiques dits atypiques.

Histoire et société

Découverte : les neuroleptiques typiques

Le premier neuroleptique fut la chlorpromazine (molécule commercialisée sous le nom « Largactil »), utilisée dès les années 1950. Elle fut découverte en France par Henri Laborit, qui travaillait sur l’anesthésie. Durant ses premiers travaux, il avait mis au point, avec Pierre Huguenard, un « cocktail lytique » qui, combinant trois composés aux effets narcotique (protoxyde d'azote), antalgique (péthidine) et sédatif (prométhazine, un dérivé phénothiazinique), induisait un état d’« hibernation artificielle ». Huguenard et Laborit avaient déjà noté que la prométhazine présente dans le « cocktail lytique » qu’ils utilisaient pour l’anesthésie induisait un « état d'indifférence du malade pour son environnement » (ou « ataraxie »). Ainsi, lors d'une opération de la face qui ne pouvait donc être accompagnée par une inhalation de protoxyde d'azote, ils purent observer le puissant effet d'une combinaison de péthidine et d'hydrochloride de diéthazine (un dérivé phénothiazinique, proche de la prométhazine) ; la patiente décrivit ainsi l’intervention : « Je sentais les coups de marteau et les ciseaux couper, mais comme si cela arrivait au nez d’un autre : cela m’était indifférent ».

Chez Rhône-Poulenc, le chimiste Paul Charpentier travaillait sur les propriétés anthelmintiques des dérivés phénothiaziniques (pour combattre la malaria), et c'est en décembre 1950 qu’il synthétisa la chlorpromazine. Inspirés par les observations faites par Laborit sur les phénothiazines, les pharmacologues de Rhône-Poulenc (P. Koetschet, L. Julou et S. Courvoisier) notèrent une propriété remarquable de la chlorpromazine : chez l’animal, elle induisait un état de catalepsie, sans pour autant le paralyser. Au cours des deux années qui suivirent, les effets chez l’humain de la chlorpromazine furent évalués par différents médecins français : au Val-de-Grâce, Laborit fit tester la chlorpromazine par sa collègue psychiatre Cornelia Quarti, qui lui rapporta ressentir une impression de détachement. À l’Hôpital Sainte-Anne, Jean Delay, Pierre Deniker et Jean-Marie Harl, qui avaient été alertés par les travaux de Laborit sur les effets psychoactifs des antihistaminiques, découvrirent qu’en plus de produire ce détachement psychologique, la chlorpromazine était aussi efficace sur les patients schizophrènes. Ces propriétés antipsychotiques firent l’objet de publications, qui eurent un impact retentissant sur le traitement médical des psychoses. Confirmés par différentes équipes, les résultats de Delay, Deniker et Harl révolutionnèrent la thérapeutique psychiatrique en initiant ce que Deniker baptisa la psychopharmacologie.

Au cours des années qui suivirent, de nombreuses molécules neuroleptiques dérivées du noyau phénothiazine furent mises au point. Incidemment, c'est en voulant synthétiser un antihistaminique que les laboratoires suisses Geigy initièrent la deuxième révolution dans le domaine de la psychopharmacologie, avec l’imipramine, en 1957. En effet, cette molécule faillit être abandonnée, car ses effets antipsychotiques étaient relativement pauvres, jusqu'à ce que Roland Kuhn, l’ayant testé sur des malades dépressifs, constate son effet antidépresseur. L’imipramine devint ainsi le premier antidépresseur tricyclique.

Neuroleptiques de deuxième génération

Les neuroleptiques atypiques (aussi appelés neuroleptiques « de deuxième génération », ou simplement neuroleptiques) désignent une sous-classe pharmacologique des neuroleptiques utilisés dans le traitement médicamenteux de troubles psychiatriques. Ils sont en particulier utilisés dans le traitement de la schizophrénie, mais aussi pour d'autres types de psychoses. Le qualificatif « atypique » est utilisé pour distinguer ces médicaments des neuroleptiques « typiques ». En effet, les neuroleptiques atypiques seraient plus spécifiques (moins d'effets indésirables, notamment moteurs), parfois plus efficaces (notamment sur les schizophrénies dites « résistantes » ainsi que sur les symptômes négatifs de la schizophrénie). En tant qu'antagonistes de la dopamine, les effets secondaires des neuroleptiques atypiques sont à peu près les mêmes que ceux des antidépresseurs sédatifs, par exemple la prise de poids, un diabète, une hypertension artérielle.

Justice et neuroleptiques

Les procès et recours collectif (« class action ») deviennent légion à travers le monde. Ainsi, 28 000 personnes ont été indemnisées par Lilly pour que cessent les poursuites relatives à l’olanzapine (Zyprexa).

La quétiapine fait l'objet de class action, ainsi que la rispéridone, tandis qu'en Europe la veralipride (Agréal) (un neuroleptique utilisé contre les bouffées de chaleur) a été interdit et le laboratoire poursuivi.

De nombreuses plaintes sont déposées par les États des États-Unis contre les laboratoires pharmaceutiques (Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Pfizer…) concernant « des actions alléguées de corruption ou de désinformation dans la promotion d'antipsychotiques atypiques ».

Principaux neuroleptiques

Neuroleptiques typiques Les phénothiazines chlorpromazine (Largactil) la cyamémazine (Tercian) la lévomépromazine (Nozinan) fluphénazine (Modécate) perphénazine (Trilafon) prochlorpérazine (Compazine) thioridazine trifluopérazine Les butyrophénones l'halopéridol (Haldol) et sa forme avec décanoate (action prolongée) diphenylbutylpiperidine pimozide (Orap) Les benzamides tiapride Les thioxanthènes : zuclopenthixol (Clopixol) Flupentixol (Fluanxol)

Les phénothiazines chlorpromazine (Largactil) la cyamémazine (Tercian) la lévomépromazine (Nozinan) fluphénazine (Modécate) perphénazine (Trilafon) prochlorpérazine (Compazine) thioridazine trifluopérazine

chlorpromazine (Largactil)

la cyamémazine (Tercian)

la lévomépromazine (Nozinan)

fluphénazine (Modécate)

perphénazine (Trilafon)

prochlorpérazine (Compazine)

thioridazine

trifluopérazine

Les butyrophénones l'halopéridol (Haldol) et sa forme avec décanoate (action prolongée)

l'halopéridol (Haldol) et sa forme avec décanoate (action prolongée)

diphenylbutylpiperidine pimozide (Orap)

pimozide (Orap)

Les benzamides tiapride

tiapride

Les thioxanthènes : zuclopenthixol (Clopixol) Flupentixol (Fluanxol)

zuclopenthixol (Clopixol)

Flupentixol (Fluanxol)

Neuroleptiques atypiques clozapine (Leponex) olanzapine (Zyprexa) rispéridone (Risperdal) quétiapine (Seroquel en Belgique, au Canada et en Suisse (Sequase également), Xeroquel en France) ziprasidone Amisulpride (Solian) Agonistes partiels de la dopamine aripiprazole (Abilify)

clozapine (Leponex)

olanzapine (Zyprexa)

rispéridone (Risperdal)

quétiapine (Seroquel en Belgique, au Canada et en Suisse (Sequase également), Xeroquel en France)

ziprasidone

Amisulpride (Solian)

Agonistes partiels de la dopamine aripiprazole (Abilify)

aripiprazole (Abilify)

Neuroleptiques « cachés » (neuroleptique ou contenant un neuroleptique). Antinauséeux : le métoclopramide trouvé dans le Primperan, Anausin, Cephalgan, Chlorhydrate de métoclopramide Renaudin (sol inj), Métoclopramide Merck, Migpriv, Prokinyl LP la métopimazine (Vogalene) Somnifères (antihistaminiques possédant des propriétés antidopaminergiques) : l’acépromazine en association avec l'acéprometazine : Noctran (le Noctran n'est pas utilisé comme neuroleptique même s'il contient un neuroleptique caché, il ne devrait pas être utilisé en monothérapie pour la psychose, son indication étant les troubles du sommeil) l’acépromazine seule (Mépronizine) l'alimémazine (Théralène) le prométhazine (Phénergan) Traitement non hormonal des bouffées de chaleur : le véralipride (Agréal) Problèmes neuropsychiatriques : le sulpiride (Dogmatil) la cinnarizine (Sureptil), déficit cognitif et neurosensoriel du sujet âgé

Antinauséeux : le métoclopramide trouvé dans le Primperan, Anausin, Cephalgan, Chlorhydrate de métoclopramide Renaudin (sol inj), Métoclopramide Merck, Migpriv, Prokinyl LP la métopimazine (Vogalene)

le métoclopramide trouvé dans le Primperan, Anausin, Cephalgan, Chlorhydrate de métoclopramide Renaudin (sol inj), Métoclopramide Merck, Migpriv, Prokinyl LP

la métopimazine (Vogalene)

Somnifères (antihistaminiques possédant des propriétés antidopaminergiques) : l’acépromazine en association avec l'acéprometazine : Noctran (le Noctran n'est pas utilisé comme neuroleptique même s'il contient un neuroleptique caché, il ne devrait pas être utilisé en monothérapie pour la psychose, son indication étant les troubles du sommeil) l’acépromazine seule (Mépronizine) l'alimémazine (Théralène) le prométhazine (Phénergan)

l’acépromazine en association avec l'acéprometazine : Noctran (le Noctran n'est pas utilisé comme neuroleptique même s'il contient un neuroleptique caché, il ne devrait pas être utilisé en monothérapie pour la psychose, son indication étant les troubles du sommeil)

l’acépromazine seule (Mépronizine)

l'alimémazine (Théralène)

le prométhazine (Phénergan)

Traitement non hormonal des bouffées de chaleur : le véralipride (Agréal)

le véralipride (Agréal)

Problèmes neuropsychiatriques : le sulpiride (Dogmatil) la cinnarizine (Sureptil), déficit cognitif et neurosensoriel du sujet âgé

le sulpiride (Dogmatil)

la cinnarizine (Sureptil), déficit cognitif et neurosensoriel du sujet âgé

Mécanismes d'action

Les neuroleptiques agissent sur les neurones, plus spécifiquement sur les récepteurs des neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs permettant aux neurones de communiquer. Le neurotransmetteur le plus particulièrement visé est la dopamine. Les neuroleptiques atypiques agissent principalement par antagonisme (blocage) des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A.

Toutefois, cette classification est un peu simpliste : en réalité, la plupart de ces molécules agissent globalement sur l'ensemble des récepteurs aux monoamines (dopamine, sérotonine, histamine, noradrénaline). Une grande partie d'entre elles (phénothiazines, clozapine, olanzapine), ont également un effet anticholinergique (action sur les récepteurs muscariniques), ce qui contribue à diminuer — ou tout du moins à masquer — leurs effets secondaires extrapyramidaux (ou pseudo-parkinsoniens).

En réduisant l'activité monoaminergique, les neuroleptiques diminuent l'intensité des émotions : peur, joie, colère, amour, désir, combativité, autres. Ils ralentissent le psychisme, notamment les fonctions imaginatives et intuitives (ils permettent ainsi de réduire les symptômes psychotiques et maniaques).

L'équilibre sérotonine/dopamine n'étant pas le même dans les différentes voies cérébrales, la double action des neuroleptiques atypiques permet d'obtenir des résultats différents dans ces différentes voies. Ainsi, par exemple, un neuroleptique atypique va augmenter l'activité dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale alors qu'il la réduira au niveau de la voie mésolimbique (contrairement aux neuroleptiques classiques qui réduisent cette activité dans toutes les voies).

Prescription

Indications

La principale indication est les syndromes délirants notamment dans la schizophrénie. Ces traitements ne sont pas curatifs, ils sont symptomatiques. Ils n'agissent pas sur la cause de la pathologie mais sur ses conséquences. Le maintien du traitement à long terme est souvent préconisé, bien que certains psychiatres militent pour une utilisation ponctuelle des neuroleptiques (en cas de crise, puis pendant le sevrage), afin de limiter les effets secondaires et l'accoutumance à ces médicaments.

Contre-indications

La contre indication absolue aux neuroleptiques est l'hyperthermie. Dans ces cas de fièvre, même légère (38°), les neuroleptiques peuvent causer un syndrome malin et entrainer le décès du patient. Lorsque ce dernier est déjà sous neuroleptiques et qu'une hyperthermie est remarquée, le traitement est immédiatement arrêté.

Les contre-indications relatives des neuroleptiques sont

syndrome de QT long

une allergie à ce neuroleptique

un antécédent de syndrome malin des neuroleptiques avec ce neuroleptique

une pathologie neurologique évolutive notamment une maladie de Parkinson (sauf la clozapine)

Efficacité

Tous les antipsychotiques sont d'efficacité équivalente, seuls changent les effets secondaires. Seule la clozapine semble avoir une efficacité supérieure. Elle est recommandée en cas d'échec de deux traitements neuroleptiques bien conduits.

Effets secondaires

Les neuroleptiques produisent une grande variété de troubles sévères et fréquents. Ces effets dépendent de la sensibilité de la personne et s'atténuent parfois avec le temps, sinon par la prise de médicaments complémentaires.

Neurologiques

Un risque particulièrement grave mais rarissime de tout neuroleptique notamment est l'apparition d'un syndrome malin des neuroleptiques qui peut engager le pronostic vital. Au vu d'un taux sous-évalué de 1 %, Maxmen et Ward (1995,p. 33) estiment que 1 000 à 4 000 morts aux États-Unis résultent chaque année du syndrome malin des neuroleptiques. La fréquence de ce syndrome est difficile à déterminer précisément car aucune étude détaillée n'a été entreprise. A minima, des coups de chaleur sont plus fréquents sous neuroleptiques.

L'akathisie Une autre variante de dyskinésie tardive (TD) est l'akathisie tardive. L'individu est virtuellement torturé de l'intérieur, dans son corps, par une sensation d'irritabilité, souvent au point de souffrir constamment. Elle se traite par la prescription d'une benzodiazépine ou/et d'un bêta-bloquant.

spasmes musculaires (dystonies)

certains symptômes moteurs de type parkinsonien (troubles de coordination, tremblements, mouvements involontaires du visage)

Les neuroleptiques pourraient engendrer une diminution de la taille du cerveau s'ils sont pris longtemps, affectant irrémédiablement les capacités cognitives des patients et la mémoire.

Effets sur le système nerveux autonome

une hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, constipation, rétention d'urine (affection prostatique),

Métaboliques et endocriniens

L'effet indésirable reconnu des neuroleptiques atypiques (olanzapine, clozapine) est l'apparition d'un syndrome métabolique (prise de poids, hypertension artérielle, diabète (qui bien évidemment est permanent, même après cessation du traitement), hypercholestérolémie).

Rares : colites ischémiques (surtout les phénothiazines, mais aussi le clozapine, l'olanzapine, la rispéridone). La prescription des neuroleptiques est formellement contre-indiquée chez les enfants.

impuissance sexuelle

Hyperprolactinémie pouvant conduire, lors d'un traitement prolongé, à une aménorrhée, une gynécomastie, ou une galactorrhée ;

réduction de la sécrétion des gonadotrophines.

Psychiques

Les antipsychotiques engendrent souvent un ralentissement cognitif (troubles cognitifs, lenteur idéative...). Ils peuvent favoriser une dépression, une anhédonie (incapacité à prendre du plaisir), notamment les neuroleptiques typiques. Les neuroleptiques peuvent engendrer une désinhibition (aripiprazole ; dans une moindre mesure, olanzapine).

Accoutumance

Bien qu'on ne puisse pas parler de dépendance pour les neuroleptiques, (puisqu'ils ne provoquent pas de plaisir), un phénomène d'accoutumance peut se produire, justifiant une perte d'efficacité sur le long terme, et souvent une augmentation de dose. Voir le chapitre Sevrage.

Autres

Arythmie cardiaque (risque de torsades de pointe) surtout en cas d'hypokaliémie

Photosensiblisation

L'agranulocytose, possiblement mortelle mais peu fréquente avec la clozapine.

Utilisation hors AMM

Les neuroleptiques de première génération et neuroleptiques atypiques sont associés avec une importante augmentation de la mortalité. L'étude DART-AD sur des patients atteints d'Alzheimer a montré qu'après 3 ans 30% des patients sous neuroleptiques sont encore en vie contre 59% pour les patients sous placebo. Cette augmentation est aussi rencontrée dans les traitement de démence et de schizophrénie. Elle est moins importante pour les neuroleptiques atypiques. Les deux causes principales de mortalité sont la mort subite dont le risque s'estompe à l'arrêt du traitement et l'infection due à la suppression de la moelle osseuse avec compromission du système immunitaire. Le D David Healy, expert psychopharmacologiste, a fait remarquer que le taux de suicide, de mort et de tentatives de suicide liées au Zyprexa ayant eu lieu pendant les essais cliniques de pré-commercialisation a été « plus élevé que tout autre médicament psychotrope dans l'histoire ».

Les neuroleptiques, typiques ou atypiques, ont été fréquemment employés de manière empirique, hors AMM - sans que l’efficacité ou la sécurité aient été formellement évaluées -, pour calmer l’agitation, chez les patients déments agités. Or la prescription hors AMM expose à un risque accru d'effets secondaires : ce n’est par exemple que récemment, notamment avec le développement de la rispéridone et l’arrivée des neuroleptiques atypiques que les études contrôlées à large échelle ont souligné l’augmentation de mortalité par les neuroleptiques dans cette population. Les effets secondaires sont ressentis de la même façon par les malades que par les personnes saines. Les opposants placés en psychiatrie en URSS dans les années 1970 ont su décrire leur supplice qui est le même que celui des malades. Les effets secondaires ont pu occulter la guérison par leurs symptômes.

Sevrage

Comme l'alcool, l'arrêt brutal des neuroleptiques peut provoquer des hallucinations et des bouffées délirantes, jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement. Ces effets secondaires ont longtemps été confondus avec une "rechute" dans la maladie, jusqu'à ce qu'il soit prouvé qu'un sevrage progressif réduisait drastiquement le taux de réadmission des schizophrènes dans les hôpitaux psychiatriques.

Face à la question du sevrage, le British National Formulary, équivalent britannique de l'ordre des médecins, a recommandé à ces membres, qu'en cas de sevrage, celui-ci soit effectué progressivement, notamment afin d'éviter des symptômes de sevrage comme l'insomnie, les nausées, l'angoisse et ce qui est nommé dans la littérature médicale anglophone, le “withdrawal psychosis” (psychose de sevrage) ou "supersensitivity psychosis"(psychose de hyper sensibilité), attribué à une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux de dopamine, dû aux blocages antérieur de ces récepteurs par les neuroleptiques. Le british national formula recommande donc, un sevrage progressif même pour passer d'un traitement neuroleptique à un autre.

Cette psychose lié au sevrage a été évoqués essentiellement par des auteurs anglophones, mais quelques auteurs francophones l'évoquent, tout en réaffirmant la nécessité de ces traitements.

Bien que l'apport de ces traitements ne soient pas remis en cause par le corps médical, en Grande-Bretagne, certains professionnels, recommandent une approche basé sur la réduction des risques, similaire à celles utilisées pour aider les personnes usagères de drogues, afin d'accompagner les personnes souhaitant arrêter de toute façon leur traitement, avec comme objectif celui de diminuer la brutalité du sevrage, y compris en terme psychologiques et neurologiques.

抗精神病药（英语：antipsychotic），是抗精神失常药的一种。可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。因常主要用于精神分裂症，故也称精神分裂症药。

抗精神病药在法语中作neuroleptiques，1950年代由法国医生Henri Laborit发现，并应用于临床。

分类

吩噻嗪类抗精神病药

噻吨类抗精神病药（硫杂蒽类抗精神病药）

丁酰苯类抗精神病药

二苯氮䓬类抗精神病药

二苯丁基哌啶类抗精神病药

苯甲酰胺类抗精神病药

非典型抗精神病药