Comprimés de Viagra.

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale) est un médicament de la classe des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) développé par la firme pharmaceutique Pfizer. Ce médicament est indiqué dans les troubles de l’érection et l’hypertension artérielle pulmonaire. Il est commercialisé par la firme sous le nom de Viagra en comprimés de 25 mg, 50 mg et 100 mg, et sous le nom de Revatio en comprimés de 20 mg.

Histoire

En 1979, Robert Furchgott a découvert une substance dans les cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins, l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF). En 1986, il avait travaillé sur l'EDRF, plus précisément sur la nature et le mécanisme d'action, et a déterminé qu'EDRF était en fait l'oxyde nitrique (NO), un composé important dans de nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire. Cette recherche a été importante dans la mise au point pharmacologique du Viagra.

Le nom Viagra viendrait du mot sanskrit vyaaghra, qui désigne le tigre.

Découverte

Le sildénafil fut découvert par les laboratoires Pfizer et breveté en 1996. Il empêche la destruction du GMP cyclique qui ainsi maintient la concentration de monoxyde d'azote responsable de l'érection. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine (une forme de maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase I, il fut remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de repositionner le sildénafil sur cette indication, alors dépourvue de médicament, ce qui en fait un exemple emblématique de découverte par sérendipité. L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998 aux États-Unis et en 1999 en Europe. Le Viagra fut donc le premier médicament dans le traitement de l'impuissance et a été un immense succès commercial. La demande était telle que dans les pays où le Viagra n'était pas commercialisé, il s'est retrouvé en vente au marché noir à des prix parfois des dizaines de fois plus élevés que son prix commercial légal. D'après le rapport financier des laboratoires Pfizer, la vente des petites pilules bleues a rapporté 1,93 milliard de dollars en 2010.

Brevet

Le brevet d'exclusivité du Viagra devait tomber vers juin 2011, mais ce n'est en fait que le 21 juin 2013 que le brevet est arrivé à échéance en France comme partout ailleurs en Europe avec quelques jours de décalage. Une quinzaine de génériques devraient ainsi être mis sur le marché. Après la perte de son brevet, Pfizer a décidé de produire dans plusieurs pays européens, dont la France, son propre générique, sous le nom de Sildenafil Pfizer (présenté aussi sous le nom de Verventi). Il sera fabriqué à Amboise sur le même site que le Viagra.

Autres utilisations

Le viagra est utilisé dans la médecine militaire pour augmenter la pression artérielle, très utile en altitude ou pour les pilotes d’avion.

Concurrents

Deux produits concurrents, aux molécules similaires, des laboratoires Eli Lilly (Cialis) et de Bayer et GSK (Levitra) sont disponibles contre le dysfonctionnement érectile. C'est en avril 2014 que l'on voit arriver un troisième produit, l'avanafil. Commercialisé en Europe par les laboratoires Menarini, on le désigne sous le nom de Spedra. Selon les tests cliniques, il agirait plus vite que le Viagra dans l'organisme, en 15 minutes environ.

Viagra et environnement

On s'est demandé si le Viagra pouvait aussi en quelque sorte être un outil de conservation de la nature. Bien qu'utilisé en Asie, il n'y a pas réussi à suffisamment détrôner les produits traditionnels issus d'animaux pourchassés en voie de disparition (rhinocéros, tigres…) pour la réputation qu'ils ont dans le traitement de la dysfonction érectile (DE), bien qu'il soit théoriquement une alternative scientifiquement plus crédible.

De plus, les résidus de Viagra évacués avec l'urine dans le milieu naturel pourraient poser problème en tant que perturbateur du comportement de certains animaux.

Monographie du produit

Noms commerciaux

Viagra - Verventi (Pfizer)

Classe

Antihypertenseur, vasodilatateur périphérique

Agent pour la dysfonction érectile

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

Dose adulte

Dysfonction érectile 25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum

25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum

Hypertension pulmonaire 20 mg per os TID q6h

20 mg per os TID q6h

Dose pédiatrique

Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.

Ajustements de doses

Gériatrie (patient >65 ans, dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os

Maladie hépatique (dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os

Maladie hépatique (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)

Insuffisance rénale (dysfonction érectile) : ClCr <30 ml/min, dose initiale 25 mg per os

Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis

Avec ritonavir (dysfonction érectile) : 25 mg per os q48h MAX.

Administration

Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25 mg par jour.

Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi

Dysfonction érectile : fréquences et qualité de l'érection

Hypertension pulmonaire : amélioration des exercices

Hypertension pulmonaire : signes d'œdème pulmonaire

Indications selon la Food and Drug Administration (FDA)

Dysfonction érectile

Hypertension pulmonaire

Mécanisme d'action

Site catalytique de la phosphodiestérase de type 5 auquel le sildénafil est lié.

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiestérases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil provoque l'accumulation de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation de ce dernier. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse du pénis et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique

Voir description du médicament.

Contre-indications

Utilisation concomitante de nitrates (exemple : nitroglycérine)

Hypersensibilité au sildénafil

Précautions

Déformation anatomique du pénis

Historique de saignements ou ulcère peptique actif

Maladie cardiovasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)

Prédispositions au priapisme (exemples : anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)

Maladie hépatique

Polypharmacie antihypertensive

Insuffisance rénale

Retinitis pigmentosa ou autres anomalies rétiniennes

Effets indésirables

Communs Dermatologique : flushing (4-10 %), rash (2 %) Gastro-intestinal : diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %) Neurologique : étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %) Ophtalmique : vision anormale Respiratoire : congestion nasale

Dermatologique : flushing (4-10 %), rash (2 %)

Gastro-intestinal : diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %)

Neurologique : étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %)

Ophtalmique : vision anormale

Respiratoire : congestion nasale

Sévères Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare) Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non-artérielle ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivants la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines Reproduction : priapisme (rare)

Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare)

Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non-artérielle

ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivants la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines

Reproduction : priapisme (rare)

Interaction médicamenteuse

Contre-indications absolues : prise concomitante de dérivé nitré (nitroglycérine, tétranitrate de pentaérythrytol, nitroprussiate de potassium, nitrites d'alkyle, tétranitrate d'érythrityle, dinitrate d'isosorbitol, mononitrate d'isosorbitol, molsidomine)

Majeure Atazanavir (théorique) Cannabis (théorique) Dihydrocodéine (probable) Ritonavir (établi)

Atazanavir (théorique)

Cannabis (théorique)

Dihydrocodéine (probable)

Ritonavir (établi)

Mineure Alfuzosine (probable) Amprenavir (probable) Bunazosine (probable) Delavirdine (probable) Doxazosine (probable) Érythromycine (probable) Fosamprenavir (probable) Indinavir (probable) Itraconazole (probable) Kétoconazole (probable) Moxisylyte (probable) Nelfinavir (probable) Prazosine (probable) Rifapentine (probable) Saquinavir (établi) Tamsulosine (probable) Térazosine (probable) Trimazosine (probable)

Alfuzosine (probable)

Amprenavir (probable)

Bunazosine (probable)

Delavirdine (probable)

Doxazosine (probable)

Érythromycine (probable)

Fosamprenavir (probable)

Indinavir (probable)

Itraconazole (probable)

Kétoconazole (probable)

Moxisylyte (probable)

Nelfinavir (probable)

Prazosine (probable)

Rifapentine (probable)

Saquinavir (établi)

Tamsulosine (probable)

Térazosine (probable)

Trimazosine (probable)

Utilisation dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Il s'agit de l'un des traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il en améliore les symptômes et les paramètres hémodynamiques. La voie intraveineuse peut être utilisée . Il n'existe cependant pas de preuve d'une diminution de la mortalité.

西地那非（英语：Sildenafil），又译昔多芬，是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，一般以其商业用名Viagra（中国大陆注册名万艾可，**和港澳商品名威而钢）广为人知，但在中国大陆其中文俗名「伟哥」又更广为人知。目前辉瑞制药对西地那非的专利权已过期，其他厂商可以合法制造同种药物。

发展历史

西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制药而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。 1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。

作用机理

5型磷酸二酯酶（PDE5）是西地那非的作用靶点，磷酸二酯酶是NO-cGMP通路的负调节因子，它通过催化cGMP的分解而调低一氧化氮的作用，一般认为体内的一氧化氮是一个调节血管平滑肌扩张的因子，因而磷酸二酯酶作用的结果是促进血管平滑肌的收缩。 西地那非可以高选择性的抑制人体内PDE5活性，PDE5在阴茎海绵体内表达水平极高，而在人体其他组织和器官中则表达较低。服用西地那非后，阴茎海绵体血管平滑肌在药物的作用下舒张，血液流量增加，海绵体充血，阴茎勃起，从而产生对阴茎勃起功能障碍的治疗作用。 临床实验显示，在欧美人中，约有78％的受试者服用西地那非后有明显作用，其作用程度随药物在血液中浓度的升高而提升。其作用时间持续约4小时。

适应症和用法用量

西地那非的主要适应症为阴茎勃起功能障碍，以及肺高压与高山症预防等。 在实际应用中，一些保健品生产厂商在其产品中加入西地那非成分以期令用户获得更加明显的效果，但由于在保健品中使用西地那非的用量没有严格的控制，因而可能会对用户产生不良影响。

不良反应

西地那非主要的不良反应来自于它对人体其他部位磷酸二酯酶的抑制作用。 西地那非常见的不良反应有：头晕、鼻塞、消化不良以及一过性的视觉异常，这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。以上这些不良反应大多是由于相关的平滑肌松弛造成的。 另外西地那非比较严重的不良反应还包括：卧位血压下降和心输出量下降，此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。 此外尚有偶发报告服用西地那非后发生异常勃起。

药代动力学参数

西地那非吸收迅速，口服后血药浓度迅速达到峰值，生物利用度40%，经肝脏代谢，肾脏功能轻度和中度不全者，其对西地那非的药时曲线没有显着影响，重度肾功能不全服用西地那非后其血浆清除率会降低。

西地那非制剂

辉瑞 一盒**市场专用版的四粒100mg装威而钢药锭 万艾可是辉瑞公司出品的枸橼酸西地那非片的商品名，。 万艾可为蓝色菱形薄膜包衣片剂，表面有凹陷的辉瑞公司标识，目前市场上共有三种剂量的万艾可，分别为25mg、50mg和100mg。 西地那非的专利权之争 虽然辉瑞在全世界绝大多数国家享有西地那非的专利权，但是在一些国家，他们失去了这一特权，这些国家包括南美洲的玻利维亚、哥伦比亚、秘鲁，欧洲的英国等，中华人民共和国国家知识产权局也曾在2004年否决了辉瑞公司提出的西地那非用于治疗阴茎勃起障碍的用途专利申请。2006年6月2日，北京市第一中级人民法院判决美国辉瑞制药公司赢得了专利诉求的胜利。

轶闻

2008年12月，根据美国《华盛顿邮报》报导，美国中情局利用威而钢来换取打击塔利班的过程中所需要的情报。